清熱解毒軟膠囊不宜與抗凝藥物、免疫抑制劑、中樞神經抑制劑、堿性藥物及含相同成分的中成藥聯用，可能引發藥物相互作用或加重不良反應。
華法林、阿司匹林等抗凝藥與清熱解毒軟膠囊聯用可能增加出血風險。軟膠囊中黃芩、金銀花等成分具有抗血小板聚集作用，與抗凝藥物協同效應可能導致凝血時間延長。服藥期間需監測凝血酶原時間，出現牙齦出血或皮下瘀斑應及時就醫。
環孢素、他克莫司等免疫抑制劑與清熱解毒軟膠囊存在藥效沖突。軟膠囊中連翹、板藍根等成分可能刺激免疫系統活性，降低免疫抑制效果。器官移植患者需嚴格避免聯用，防止排斥反應發生。
地西泮、苯巴比妥等鎮靜類藥物與清熱解毒軟膠囊聯用可能增強中樞抑制。軟膠囊中梔子、黃連等成分含鎮靜成分，與西藥疊加易導致嗜睡、呼吸抑制。駕駛或高空作業前8小時應避免合用。
鋁碳酸鎂、氫氧化鋁等抗酸藥影響清熱解毒軟膠囊吸收。軟膠囊中酸性成分與堿性藥物中和后，生物利用度下降30%-50%。建議間隔2小時服用，胃潰瘍患者需調整用藥順序。
連花清瘟膠囊、雙黃連口服液等含重疊成分的中成藥不宜聯用。重復使用可能導致金銀花苷、黃芩苷等成分超量，引發腹瀉或肝功能異常。聯合用藥前應核查成分表，單日同類中藥不超過兩種。
服用清熱解毒軟膠囊期間需避免飲酒及辛辣刺激飲食，適當增加飲水量促進代謝。出現皮疹、心悸等過敏反應應立即停藥，慢性病患者用藥前應咨詢醫師。藥物相互作用風險期建議每周檢測血常規與肝腎功能，劇烈運動可能加重藥物代謝負擔，服藥后2小時內避免高強度訓練。
