沙格列汀二甲雙胍緩釋片

安立格 沙格列汀二甲雙胍緩釋片(I)

本品為復方制劑，其組份為每片含沙格列汀5mg和鹽酸二甲雙胍1000mg。沙格列汀化學名稱： (1S,3S,5S) -2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羥基-1-金剛烷基)-1-羰基乙基]-2-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-腈，一水合物分子式：C18H25N3 O 2 ? H2O分子量： 333.43(一水合物); 315.41(無水游離堿基)鹽酸二甲雙胍化學名稱：1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽分子式：C4H11N5 ? HCl分子量：165.63

本品配合飲食和運動治療，適合使用沙格列汀和二甲雙胍治療的2型糖尿病成人患者，以改善此類患者的血糖控制。詳見說明書。

口服，通常晚餐時給藥，每日一次。詳見說明書。

臨床試驗經驗：由于各個臨床試驗的條件差異很大，一個藥物在臨床試驗中的不良反應發生率不能直接與另一個藥物臨床試驗中的不良反應發生率相比較，該發生率也不能反映藥物在實際應用中的不良反應發生率。單藥治療和聯合治療：鹽酸二甲雙胍：二甲雙胍緩釋劑安慰劑對照單藥治療試驗中，二甲雙胍治療受試者中報告率>；5％的腹瀉及惡心/嘔吐比安慰劑治療組更常見(腹瀉9.6％比2.6％、惡心/嘔吐6.5％比1.5％)。有0.6％的二甲雙胍緩釋劑治療受試者因腹瀉而停用研究藥。沙格列汀：在2項為期24周的安慰劑對照的單藥治療試驗中，分別給予受試者沙格列汀2.5mg/天、5mg/天和安慰劑。此外，還進行了3項為期24周、安慰劑對照、聯合治療的試驗，分別聯合應用二甲雙胍、噻唑烷二酮類(TZD)藥物(吡格列酮或羅格列酮)和格列本脲，將受試者隨機分配至沙格列汀2.5mg/天、5mg/天或安慰劑聯合治療組。1項單藥治療和二甲雙胍聯合治療的試驗中，還包括了沙格列汀10mg劑量組(非批準規格)。對2項單藥治療試驗、與二甲雙胍聯合應用試驗、與噻唑烷二酮類藥物聯合應用試驗、與格列本脲聯合應用試驗24周的數據(包括因高血糖需要接受補救治療的受試者)進行匯總分析，結果顯示在2.5mg和5mg劑量組治療的不良事件總發生率與安慰劑相似(分別為72％、72.2％與70.6％)。由于不良事件而中止治療的受試者比例分別為：2.5mg組為2.2％、5mg組為3.3％、安慰劑組為1.8％。導致提前中止治療最常見不良事件(2.5mg治療組至少報告2例，或5mg治療組至少報告2例)包括淋巴細胞減少(2.5mg組、5mg組和安慰劑組分別為0.1％、0.5％與0％)、皮疹(2.5mg組、5mg組和安慰劑組分別為0.2％、0.3％與0.3％)、血肌酐升高(2.5mg組、5mg組和安慰劑組分別為0.3％、0％與0％)、血磷酸肌酸激酶升高(2.5mg組、5mg組和安慰劑組分別為0.1％、0.2％與0％)。匯總分析報告中，沙格列汀5mg治療后最常見(發生率5％，且高于安慰劑)的不良反應(不考慮研究者評估的因果關系)參見表1。其余請詳見說明書

乳酸性酸中毒 乳酸性酸中毒是一種罕見的、嚴重的代謝性并發癥，可由本品治療期間二甲雙胍蓄積引發。如果發生乳酸性酸中毒，約50％的病例會導致死亡結果。乳酸性酸中毒還可與一些病理生理情況伴隨發生，包括糖尿病，或明顯的組織灌注不足和低氧血癥。乳酸性酸中毒的特點是血乳酸鹽濃度升高(>5 mmol/L)、血pH降低、電解質紊亂伴陰離子間隙增加、乳酸/丙酮酸比值升高。當涉及二甲雙胍致乳酸性酸中毒時，一般可觀察到二甲雙胍血濃度>5?g/mL。 使用鹽酸二甲雙胍治療的患者乳酸性酸中毒的報告率很低(約0.03例/1000患者-年、死亡率約0.015例/1000患者年)。臨床研究中，二甲雙胍的暴露量為20,000患者年以上，無乳酸性酸中毒報告。報告的病例主要發生在明顯腎功能不全的糖尿病患者，包括原發的腎臟疾病及腎臟灌注不足，通常是在多種并發醫療/手術事件及多種合并用藥的情況下發生。需要藥物治療的充血性心力衰竭患者，尤其是不穩定性或急性充血性心力衰竭且有灌注不足及低氧血癥的患者，發生乳酸性酸中毒的風險升高。乳酸性酸中毒的風險隨腎功能不全的程度及患者年齡的升高而升高。因此，定期監測使用二甲雙胍患者的腎功能、使用二甲雙胍最小有效劑量，可明顯降低乳酸性酸中毒的風險。特別是老年患者，應密切監測腎功能變化。≥80歲的患者不應使用二甲雙胍治療，除非肌酐清除率測定證明腎功能未減退，因為這些患者更易發生乳酸性酸中毒。此外，在有低氧血癥、脫水、或敗血癥等相關疾病存在的情況下，應立即停止二甲雙胍的使用。因為肝功能損害可明顯降低乳酸清除能力，所以有肝臟疾病的臨床或實驗室證據的患者，應避免使 用二甲雙胍。在使用二甲雙胍時應注意，患者不要過量飲酒，因為酒精可能會增強鹽酸二甲雙胍對乳酸鹽代謝的影響。此外，在進行靜脈給予放射性造影劑檢查以及手術之前，應暫時停用二甲雙胍(參見注意事項，腎功能評估, 飲酒, 外科手術, 使用血管內碘造影劑進行放射學檢查)。 乳酸性酸中毒的發生往往是隱匿的，僅伴有一些非特異性癥狀，如全身乏力、肌痛、呼吸窘迫、嗜睡加重及非特異性腹部不適。更顯著的酸中毒伴有體溫過低、低血壓，及頑固性心動過緩。患者及醫生必須意識到這些癥狀的重要性。當出現這些癥狀時應當建議患者立即就醫(參見注意事項，缺氧狀態)。停用二甲雙胍，直至病情明確。測定血清電解質、酮體、血糖，如有需要，血pH、乳酸鹽水平、甚至血二甲雙胍濃度的測定也是有幫助的。胃腸道癥狀在二甲雙胍治療初始階段是很正常的，如果患者穩定服用某一劑量的二甲雙胍后再出現胃腸道癥狀，通常與藥物無關。后發生的胃腸道癥狀可能是由于乳酸性酸中毒或其它嚴重疾病所致。 使用二甲雙胍的患者，空腹靜脈血漿乳酸鹽水平超過正常值上限但低于5mmol/L，并不一定表示即將發生乳酸性酸中毒，可能有其它機制解釋，如糖尿病控制不佳或肥胖、劇烈運動、或樣本處理的技術緣故(參見注意事項，既往2型糖尿病控制患者臨床表現的變化)。 伴有代謝性酸中毒的任何糖尿病患者，如缺乏酮癥酸中毒的證據(酮尿或酮血癥)則都應疑診乳酸性酸中毒。 乳酸性酸中毒是一種急癥，必須住院治療。使用二甲雙胍發生乳酸性酸中毒的患者，應立即停藥，及時采取支持治療。由于鹽酸二甲雙胍是可以被透析出來的，(血液動力學狀況良好的時候清除速度可以達到170毫升/分鐘)，因此建議立即進行透析治療糾正酸中毒、排除蓄積的二甲雙胍。經過這樣的治療通常癥狀會迅速緩解恢復。(參見禁忌和注意事項，飲酒,外科手術,影響腎功能或二甲雙胍分布的合并用藥,使用血管內碘造影劑進行放射學檢查,缺氧狀態)。 胰腺炎 有患者使用沙格列汀出現急性胰腺炎的上市后報告。在開始本品治療后，應謹慎地觀察患者是否有胰腺炎的癥狀和體征。如果疑有胰腺炎，應立即停用本品，并且進行恰當的處理。尚未確定有胰腺炎病史的患者使用本品是否會增加胰腺炎 發生的風險。 腎功能評估 二甲雙胍主要通過腎臟排泄，二甲雙胍蓄積及乳酸性酸中毒的風險隨腎功能損害程度的加重而升高。因此，本品禁用于腎功能不全的患者(參見禁忌)。 在開始使用本品前以及此后至少每年一次評估腎功能，并證實腎功能正常。 預計會發生腎功能損害的患者(如老年人)，應增加腎功能評估的頻率，如證實為腎功能損害，應停用本品。 肝功能受損 收到一些乳酸性酸中毒病例與肝功能不全患者使用二甲雙胍有關。因此，不推薦用于肝功能不全患者。 維生素B12濃度 在為期29周的二甲雙胍臨床對照試驗中，觀察到約7％的患者既往血清維生素B12濃度正常，其血清濃度降至正常水平以下，但無臨床表現。此種降低可能是由于干擾了B12內因子復合物對維生素B12的吸收，維生素水平B12的降低很少伴發貧血。停用二甲雙胍或補充維生素B12后能迅速恢復。建議使用本品的患者每年測定一次血液學參數，若出現任何明顯異常，應適當地檢查并處理(參見不良反應，臨床試驗經驗)。 某些患者(維生素B12或鈣攝入或吸收不足的患者)似乎易出現維生素B12水平低于正常的情況。對于這些患者，每隔2至3年常規進行血清維生素B12測定是有益的。 飲酒 已知酒精能夠影響二甲雙胍對乳酸代謝的作用。因此應當警告接受本品治療的患者避免過量飲酒。 外科手術 手術時應暫時停用本品(不限制飲食飲水的小手術除外)，直至患者恢復進食同時腎功能評估正常為止。 既往2型糖尿病控制患者臨床表現的變化 既往使用本品的 2型糖尿病控制良好的患者，發生實驗室檢查異常或臨床疾病(尤其是疾病診斷不清)時，應立即對其評估，以確定是否存在酮癥酸中毒或乳酸性酸中毒的證據。評估應包括血電解質和酮體、血糖，如有必要同時檢測血pH、乳酸鹽、丙酮酸鹽、和二甲雙胍濃度。如果發生任何一種形式的酸中毒，應立即停用本品，并啟動其它適當的矯正措施。 與磺脲類或胰島素合用 沙格列汀 當沙格列汀與磺脲類或者胰島素這些已知會引起低血糖的藥物聯合使用時，確診低血糖的發生率升高，并高于安慰劑與磺脲類或者胰島素聯合使用時的發生率(參見不良反應，臨床試驗經驗)。 因此，與本品合用時，需減少胰島素促泌劑或胰島素的劑量，以降低發生低血糖的風險(參見用法用量，促胰島素分泌藥物(如磺酰脲類藥物)或胰島素)。 鹽酸二甲雙胍 在通常情況下，單用二甲雙胍的患者不會發生低血糖。但是當熱量攝入不足、大運動量未補充熱量、合并使用其它降糖藥物(如磺酰脲類藥物和胰島素)或飲酒等情況下可發生低血糖。老年人、體質虛弱、或營養不良、以及腎上腺/垂體功能不全、或酒精中毒患者對降糖作用特別敏感。老年人以及正在使用β-腎上腺素能受體阻滯劑的患者，低血糖可能難以識別。 影響腎功能或二甲雙胍分布的合并用藥 可能影響腎功能或導致血液動力學明顯變化或可能干擾二甲雙胍分布的合并用藥，如經腎小管分泌清除的陽離子藥物，應謹慎使用(參見藥物相互作用，陽離子藥物)。 使用血管內碘造影劑進行放射學檢查血管內使用碘造影劑檢查可能導致腎功能的急性改變，使正在使用二甲雙胍的患者發生乳酸性酸中毒。因此，計劃進行這種檢查的患者，在進行此操作之前或檢查時、以及檢查后48小時，應暫時停用本品。只有在腎功能再評估結果證實腎功能正常時，才可再次使用。 缺氧狀態 心血管衰竭(休克)、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死、或其他以低氧血癥為特征的情況可伴發乳酸性酸中毒，也可引起腎前性氮質血癥。接受本品治療的患者出現上述情況應立即停藥。 超敏反應 在本品上市后使用的過程中已有嚴重的超敏反應報告，包括速發過敏反應、血管性水腫以及剝脫性皮膚損害。這些反應出現在本品治療后的最初3個月內，有些報告發生在首劑給藥后。如疑有嚴重的超敏反應，則停止使用本品，評估是否還存在其他可能的原因，并改用別的糖尿病治療方案(參見不良反應)。 在使用別的二肽基肽酶-4(DPP4)抑制劑出現血管性水腫的患者中使用本品應謹慎。因為尚未確定這類患者使用本品是否易發生血管性水腫。 大血管風險終點事件研究 目前尚無結論性的臨床研究證明本品或其他任何糖尿病治療藥物可降低大血管并發癥的風險。

CYP3A4/5酶強效抑制劑沙格列汀酮康唑顯著提高沙格列汀的暴露量。應用其他CYP3A4/5強抑制劑(如阿扎那韋、克拉霉素、茚地那韋、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那 韋和泰利霉素)也如預期所料提高了沙格列汀的血漿藥物濃度。與CYP3A4/5強抑制劑合用時，應將沙格列汀劑量限制在2.5mg(參見用法用量，強效細胞色素CYP3A4/5抑制劑和藥代動力學)。陽離子藥物鹽酸二甲雙胍通過腎小管分泌系統清除的陽離子藥物(如阿米洛利、地高辛、嗎啡、普魯卡因胺、奎尼丁、奎寧、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧芐或萬古霉素)通過競爭共同的腎小管運輸系統，在理論上具有與二甲雙胍發生相互作用的可能性。在健康志愿者中發現了二甲雙胍與口服西咪替丁之間的相互作用。盡管這些相互作用仍是理論上的(除西咪替丁外)，但是，對使用經近曲小管分泌排泄的陽離子藥物的患者，建議對其進行仔細監測，并調整本品和/或伴隨藥物的劑量。與其它藥物合用鹽酸二甲雙胍有些藥物可能易導致高血糖，并可能導致血糖水平不受控。這些藥物包括噻嗪類及其它利尿藥、糖皮質激素、吩噻嗪、甲狀腺類藥物、雌激素、口服避孕藥、苯妥英、煙堿酸、擬交感神經藥物、鈣通道阻滯劑和異煙肼。當對使用本品的患者給予這些藥物時，應密切觀察患者有否血糖失控。當使用本品的患者停用這些藥物時，應密切觀察患者是否發生低血糖。

7片/盒

國藥準字J20171033

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