拉莫三嗪分散片

利必通 拉莫三嗪分散片

化學(xué)名稱(chēng)：3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)- 1,2,4-三嗪分子式：C9H7N5Cl2分子量：256.09

癲癇：對(duì)12歲以上兒童及成人的單藥治療：1.簡(jiǎn)單部分性發(fā)作2.復(fù)雜部分性發(fā)作3.繼發(fā)性全身強(qiáng)直一陣攣性發(fā)作4.原發(fā)性全身強(qiáng)直一陣攣性發(fā)作。目前暫不推薦對(duì)12歲以下兒童采用單藥治療，因?yàn)樯形吹玫綄?duì)這類(lèi)特殊人群進(jìn)行的對(duì)照試驗(yàn)的相應(yīng)數(shù)據(jù)。對(duì)12歲以上兒童及成人的添加療法：1．簡(jiǎn)單部分性發(fā)作。2．復(fù)雜部分性發(fā)作。3．繼發(fā)性全身強(qiáng)直一陣攣性發(fā)作。4．原發(fā)性全身強(qiáng)直一陣攣性發(fā)作。本品也可治療合并有Lennox--Gastaut綜合征的癲癇發(fā)作。

可以分散在少量水中，或用少量水整片吞咽。其余詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。

從癲癇或雙相情感障礙臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中所識(shí)別的不良反應(yīng)，分成了適應(yīng)癥特定的章節(jié)。通過(guò)上市后監(jiān)測(cè)所識(shí)別的這兩個(gè)適應(yīng)癥的不良反應(yīng)包含在新增的上市后不良反應(yīng)章節(jié)中。在考慮拉莫三嗪的整體安全性狀況時(shí)，應(yīng)同時(shí)參考這三個(gè)部分。其余詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。

1．嚴(yán)重皮疹 兒童患者：一項(xiàng)前瞻性的隊(duì)列研究顯示，在接受本品治療的兒童患者（2~17歲）中，與停用本品和住院治療相關(guān)的嚴(yán)重皮疹發(fā)生率大約是0.3-0.8％。在一項(xiàng)前瞻性的隊(duì)列研究中，1983名接受本品輔助治療的兒童患者（2~16歲）中有1例皮疹相關(guān)死亡。另外，在美國(guó)和其他國(guó)家上市后經(jīng)驗(yàn)中，罕見(jiàn)伴隨或不伴隨永久性后遺癥和/或死亡的中毒性表皮壞死松解癥。 有證據(jù)表明，兒童患者的多藥治療方案中合用丙戊酸鹽會(huì)增加發(fā)生嚴(yán)重、威脅生命的皮疹風(fēng)險(xiǎn)。合用丙戊酸鹽的兒童患者中嚴(yán)重皮疹的發(fā)生率為1.2％（6/482），而不合用丙戊酸鹽的該比例為0.6％（6/952）。 成年患者：上市前的癲癇臨床試驗(yàn)中，接受本品治療的成年患者中與停用本品和住院治療相關(guān)的嚴(yán)重皮疹發(fā)生率是0.3％（11/3,348）。在雙相和其他情緒障礙的臨床試驗(yàn)中，以本品作為初始單藥治療的成年患者嚴(yán)重皮疹的發(fā)生率是0.08％（1/1,233），而以本品作為輔助治療的成年患者嚴(yán)重皮疹發(fā)生率是0.13％（2/1,538）。在這些受試者中沒(méi)有出現(xiàn)死亡。但在全球范圍內(nèi)的上市后經(jīng)驗(yàn)中，有罕見(jiàn)的皮疹相關(guān)死亡病例報(bào)告，但是其數(shù)量太少而不能精確估計(jì)其發(fā)生率。 在出現(xiàn)的皮疹中導(dǎo)致住院治療的是Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、血管性水腫和伴有以下多種形式全身癥狀的皮疹：發(fā)熱、淋巴結(jié)病、顏面水腫、血液及肝功能異常。 有證據(jù)表明，成年患者的多藥治療方案中合用丙戊酸鹽會(huì)增加嚴(yán)重、威脅生命的皮疹風(fēng)險(xiǎn)。在對(duì)584名合用本品和丙戊酸鹽的癲癇患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，有6例（1％）因皮疹住院治療；相反在使用本品而不使用丙戊酸鹽的2398名患者和志愿者中有4名（0.16％）住院治療。 對(duì)其他抗癲癇藥物（AEDs）有過(guò)敏史或皮疹史的患者：超過(guò)推薦初始劑量和/或劑量遞增速率，以及對(duì)其他AEDs有過(guò)敏史或皮疹史的患者可能會(huì)增加發(fā)生非嚴(yán)重皮疹的風(fēng)險(xiǎn)。 2．皮疹 曾有皮膚不良反應(yīng)的報(bào)告，一般發(fā)生在本品片開(kāi)始治療的前 8 周。大多數(shù)皮疹是輕微的和自限性的。但是，也有需住院治療和停用本品的嚴(yán)重皮疹發(fā)生的報(bào)告其中包括Stevens-Johnson 綜合征和中毒性表皮壞死松解癥（TEN）的報(bào)道（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。 兒童最初發(fā)生的皮疹可能會(huì)被誤認(rèn)為是感染；在本品治療的前 8 周，如果兒童出現(xiàn)皮疹和發(fā)熱癥狀醫(yī)生應(yīng)該考慮有藥物反應(yīng)的可能性。 此外，發(fā)生皮疹總的危險(xiǎn)性與下列因素很有關(guān)系： －本品的初始劑量太高和隨后增加的劑量超過(guò)推薦劑量（參見(jiàn)[用法用量]）。 －同時(shí)應(yīng)用丙戊酸鈉（參見(jiàn)[用法用量]）。 同樣應(yīng)注意那些對(duì)其它抗癲癇藥物有過(guò)敏史或皮疹史的病人，他們?cè)诮邮鼙酒分委熀?，非?yán)重皮疹發(fā)生的幾率大約是無(wú)此類(lèi)病史病人的 3 倍。 出現(xiàn)皮疹的所有病人（成人和兒童）都應(yīng)迅速被評(píng)估，并立即停用本品，除非可確診皮疹與此藥無(wú)關(guān)。對(duì)于在前期治療中因出現(xiàn)皮疹而停用本品的患者，不推薦重新使用本品進(jìn)行治療，除非預(yù)期的利益大于潛在的風(fēng)險(xiǎn)。 3．噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH） 在服用拉莫三嗪的患者中曾出現(xiàn)HLH（見(jiàn)不良反應(yīng)）。HLH是一種病理性免疫激活綜合征，可能危及生命，其特征為出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、神經(jīng)學(xué)癥狀、肝脾腫大、淋巴結(jié)病、血細(xì)胞減少、高血清鐵蛋白、高甘油三酯血癥以及肝功能和凝血異常等臨床體征和癥狀。癥狀通常出現(xiàn)在治療開(kāi)始后4周內(nèi)。 對(duì)出現(xiàn)上述體征和癥狀的患者立即進(jìn)行評(píng)估，考慮是否診斷為HLH。在確定另有病因前，應(yīng)停用拉莫三嗪。 4．過(guò)敏反應(yīng) 服用本品曾出現(xiàn)過(guò)多器官超敏反應(yīng)，又稱(chēng)嗜酸性粒細(xì)胞增多及全身癥狀的藥物反應(yīng)（DRESS），部分是致命的或威脅生命的。DRESS通常表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹和與其他器官相關(guān)的淋巴結(jié)病，例如肝炎、腎炎、血液學(xué)異常、心肌炎、肌肉炎癥，及某些時(shí)候類(lèi)似急性病毒感染。較常出現(xiàn)的嗜酸性粒細(xì)胞增多的臨床表現(xiàn)多樣，也可能伴隨出現(xiàn)其他上述未提及的器官系統(tǒng)癥狀。 也有報(bào)告認(rèn)為皮疹是過(guò)敏綜合征的一部分，伴有多種形式的全身癥狀，包括發(fā)熱、淋巴腺病、顏面水腫、血液及肝功能的異常和無(wú)菌性腦炎（參見(jiàn)[不良反應(yīng)]）。這種綜合征引起臨床反應(yīng)的嚴(yán)重程度有很大差異；極罕見(jiàn)情況下可引起彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）和多器官衰竭。 即使皮疹不明顯，注意預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)的早期表現(xiàn)（如發(fā)熱、淋巴結(jié)?。┮彩鞘种匾?。如出現(xiàn)早期反應(yīng)的體征和癥狀，應(yīng)立即評(píng)估患者；如不能確定另有病因，應(yīng)停用本品。 在本品初始治療之前，應(yīng)告知患者可能預(yù)示嚴(yán)重醫(yī)學(xué)事件的皮疹或其它過(guò)敏反應(yīng)體征或癥狀（如發(fā)熱、淋巴結(jié)病），出現(xiàn)以上任何癥狀均因立即報(bào)告醫(yī)生。 5．急性多器官功能衰竭 在接受本品的癲癇患者的臨床試驗(yàn)中，成年患者和兒童患者報(bào)告多器官功能衰竭引起的死亡和不同程度的肝功能衰竭的比例分別是2/3,796和4/2,435。上市后使用中也報(bào)告了罕見(jiàn)的多器官功能衰竭引起的死亡。不伴隨皮疹和其他器官的肝功能衰竭也曾報(bào)道。 6．腎功能衰竭 在晚期腎功能衰竭病人的單劑量研究中，血漿中本品的濃度沒(méi)有明顯改變。但是，可以預(yù)計(jì)葡萄糖醛酸代謝物會(huì)蓄積；因此，腎功能衰竭病人應(yīng)慎用。 7．肝功能受損患者 中度肝功能受損病人（Child-PughB級(jí)）和嚴(yán)重肝功能受損病人（Child-PughC級(jí)），初始、遞增和維持劑量應(yīng)分別減少50％和75％。遞增和維持劑量應(yīng)根據(jù)臨床相應(yīng)而調(diào)整（參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]）。嚴(yán)重肝功能受損病人應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。 8．血液系統(tǒng)功能障礙 已有血液系統(tǒng)功能障礙的報(bào)告，可能與多器官超敏反應(yīng)（又稱(chēng)DRESS）有關(guān)或無(wú)關(guān)，包括中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少癥、全血細(xì)胞減少癥和罕見(jiàn)的再生障礙性貧血和單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血。 9．自殺行為和意念 任何適應(yīng)癥的患者服用AEDs，包括本品，出現(xiàn)自殺意念或行為的風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)于任何適應(yīng)癥的患者使用AEDs治療都應(yīng)監(jiān)測(cè)抑郁、自殺意念或行為的出現(xiàn)或惡化，和/或任何情緒或行為的異常變化。 對(duì)199項(xiàng)安慰劑對(duì)照的11種不同AEDs臨床試驗(yàn)的匯總分析表明，隨機(jī)接受其中1種AED的患者出現(xiàn)自殺意念或行為的風(fēng)險(xiǎn)大約是隨機(jī)接受安慰劑患者的2倍（校正后的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)1.8，95％CI:1.2，2.7）。在這些試驗(yàn)中，平均治療持續(xù)時(shí)間是12周，自殺行為或意念的發(fā)生率在27,863名AED治療的患者中為0.43％，而在16,029名安慰劑治療的患者中為0.24％，即每530患者大約增加1例出現(xiàn)自殺意念或行為。試驗(yàn)中，有4名藥物治療的患者自殺，而安慰劑治療的患者沒(méi)有出現(xiàn)自殺，但是事件數(shù)量太小，不能得出藥物對(duì)自殺影響的任何結(jié)論。 早在開(kāi)始使用AEDs治療1周時(shí)就觀測(cè)到自殺意念或行為增加，并在所評(píng)估的治療期內(nèi)持續(xù)增加。由于分析中的多數(shù)試驗(yàn)不超過(guò)24周，因此不能評(píng)估24周之后出現(xiàn)自殺意念或行為的風(fēng)險(xiǎn)。 分析數(shù)據(jù)顯示藥物之間出現(xiàn)自殺意念或行為的風(fēng)險(xiǎn)基本一致。不同作用機(jī)制的以及不同適應(yīng)癥范圍的AEDs均致自殺意念或行為風(fēng)險(xiǎn)增加說(shuō)明該風(fēng)險(xiǎn)適用于任何適應(yīng)癥使用的所有AEDs。在所分析的臨床試驗(yàn)中，風(fēng)險(xiǎn)并未因年齡而發(fā)生太大變化（5～100歲）。 下表根據(jù)適應(yīng)癥對(duì)所評(píng)價(jià)的所有AEDs列出了絕對(duì)和相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。 癲癇臨床試驗(yàn)比精神病或其他的臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)自殺意念或行為的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)更高，但是對(duì)于癲癇和精神病適應(yīng)癥絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)差異相似。 任何考慮處方本品或其他AED的人必須權(quán)衡出現(xiàn)自殺意念或行為的風(fēng)險(xiǎn)與不治療疾病的風(fēng)險(xiǎn)。癲癇和許多其他被處方AEDs的疾病本身與發(fā)病率和死亡率以及自殺意念和行為風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。如果治療中出現(xiàn)自殺意念或行為，處方醫(yī)師應(yīng)考慮這些癥狀的出現(xiàn)是否與患者本身的疾病相關(guān)。 患者、其看護(hù)人及家屬應(yīng)被告知AEDs增加自殺意念和行為的風(fēng)險(xiǎn)，并建議其監(jiān)測(cè)抑郁體征和癥狀的出現(xiàn)或惡化、情緒或行為的任何非正常變化或自殺意念、行為或自殘意念的出現(xiàn)。出現(xiàn)相關(guān)行為應(yīng)立即報(bào)告醫(yī)療服務(wù)提供者。 10．雙相障礙臨床惡化患者用藥 雙相障礙相關(guān)的臨床惡化和自殺風(fēng)險(xiǎn)：無(wú)論是否服用治療雙相障礙藥物，雙相障礙患者可能會(huì)出現(xiàn)抑郁癥狀?lèi)夯?或自殺意念和行為（自殺）。接受本品治療雙相障礙的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其臨床惡化（包括出現(xiàn)新癥狀）和自殺行為，尤其是在療程開(kāi)始或劑量改變時(shí)。 另外，曾有自殺行為或自殺意念的患者，年輕人，以及在治療開(kāi)始之前表現(xiàn)出明顯自殺意念的患者出現(xiàn)自殺意念或企圖自殺的風(fēng)險(xiǎn)升高，在治療期間應(yīng)細(xì)心監(jiān)測(cè)[參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]自殺行為和意念]。 對(duì)出現(xiàn)臨床惡化（包括出現(xiàn)新癥狀）和/或出現(xiàn)自殺意念/行為，尤其是癥狀較嚴(yán)重的，突發(fā)的或不是主訴癥狀的一部分的患者，應(yīng)考慮改變治療方案，包括可能中斷給藥。 為減少過(guò)量的風(fēng)險(xiǎn)，本品的處方應(yīng)與疾病控制較好的患者使用一致的最小量的片劑。已有本品過(guò)量的報(bào)告，其中有些是致命的[參見(jiàn)[藥物過(guò)量]]。 為減少過(guò)量的風(fēng)險(xiǎn)，本品的處方應(yīng)與疾病控制較好的患者使用一致的最小量的片劑。已有本品過(guò)量的報(bào)告，其中有些是致命的[參見(jiàn)[藥物過(guò)量]]。 11．非細(xì)菌性腦膜炎 本品治療會(huì)增加出現(xiàn)非細(xì)菌性腦膜炎的風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)橛善渌蛞鸬奈粗委煹哪X膜炎可能出現(xiàn)嚴(yán)重后果，應(yīng)對(duì)患者評(píng)價(jià)腦膜炎的其他原因并適當(dāng)治療。 因不同適應(yīng)癥服用本品的兒童和成年患者中已報(bào)告了上市后的非細(xì)菌性腦膜炎病例。出現(xiàn)前的癥狀包括頭痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐和頸項(xiàng)強(qiáng)直。有些病例中也出現(xiàn)了皮疹、畏光、肌痛、寒戰(zhàn)、意識(shí)不清和嗜睡。癥狀報(bào)告出現(xiàn)在1天之內(nèi)至開(kāi)始治療1個(gè)半月之間。多數(shù)病例中，停用本品后報(bào)告癥狀消退。重新暴露導(dǎo)致通常更嚴(yán)重的癥狀快速出現(xiàn)（從30分鐘之內(nèi)至重新開(kāi)始治療后1天）。本品治療出現(xiàn)非細(xì)菌性腦膜炎的部分患者可能患有潛在的系統(tǒng)性紅斑狼瘡或其他自身免疫疾病。 所報(bào)告的病例中，臨床癥狀出現(xiàn)時(shí)所分析的腦脊液（CSF）特征為腦脊液細(xì)胞輕度至中度增多、葡萄糖水平正常、蛋白質(zhì)輕度至中度增加。CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)差顯示，多數(shù)病例中嗜中性粒細(xì)胞顯著增加，雖然約有三分之一的病例報(bào)告淋巴細(xì)胞顯著增加。有些患者也報(bào)告出現(xiàn)了新的涉及其他器官的體征和癥狀（絕大多數(shù)涉及肝臟和腎臟），這可能說(shuō)明在這些病例中觀測(cè)到的非細(xì)菌性腦膜炎是過(guò)敏反應(yīng)的一部分[參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]]。 12．潛在的用藥失誤 已發(fā)生了本品用藥失誤。尤其是本品或本品的名稱(chēng)可能與其他常用藥物的名稱(chēng)混淆。也可能在本品的不同劑型之間發(fā)生用藥失誤。為減少用藥失誤的可能性，應(yīng)清晰的書(shū)寫(xiě)和表述本品。本品片劑的性狀見(jiàn)產(chǎn)品隨附的用藥指南，其中強(qiáng)調(diào)了制劑的特色標(biāo)記、顏色和性狀以幫助鑒別不同的藥物包裝規(guī)格，因此可能幫助減少用藥失誤的風(fēng)險(xiǎn)。為避免使用錯(cuò)誤藥物或劑型，強(qiáng)烈建議患者在每次填寫(xiě)處方記錄時(shí)目視檢查其服用的藥片，以確認(rèn)所服用的藥物是本品，并且是正確的劑型。 13．與口服避孕藥合用 有些含雌激素的口服避孕藥會(huì)降低本品的血清濃度[參見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)]]。對(duì)于多數(shù)服用本品的患者，開(kāi)始或停止使用含雌激素的口服避孕藥時(shí)有必要調(diào)整本品的劑量[參見(jiàn)[用法用量]本品用于特殊患者人群的一般用藥建議]。在無(wú)活性藥物的一周期間（“不用藥期”），本品的水平預(yù)期會(huì)升高，在該周末期會(huì)加倍。本品血漿水平增加會(huì)引起額外的不良反應(yīng)，如頭暈、共濟(jì)失調(diào)和復(fù)視。 14．激素類(lèi)避孕藥 14．1激素類(lèi)避孕藥對(duì)本品片療效的影響： 研究表明炔雌醇/左炔諾孕酮（30μg/150μg）合劑可使本品的清除率升高約2倍，導(dǎo)致本品的水平降低（見(jiàn)[藥物相互作用]）。逐漸增加劑量后，要維持最大的療效，在多數(shù)病例中需要增加本品的維持劑量（最多2倍）。沒(méi)有服用本品葡萄糖醛酸化誘導(dǎo)劑但已服用一種激素類(lèi)避孕藥（包括1周的無(wú)活性藥物期，即“不用藥期”）的婦女中，在不用活性藥物的一周期間，本品的水平暫時(shí)性逐漸升高。在不用活性藥物的一周之前或者這一周中，本品的劑量增加時(shí)，本品濃度升高的幅度較大。用藥說(shuō)明請(qǐng)參見(jiàn)“特殊病人中本品的一般給藥方案推薦意見(jiàn)，劑量和用法。” 臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)對(duì)使用本品治療期間開(kāi)始或停止用激素類(lèi)避孕藥的婦女做出妥善的處理，多數(shù)病例在必要時(shí)應(yīng)調(diào)整本品的用藥劑量。 其它口服避孕藥和激素替代治療（HRT）還沒(méi)有進(jìn)行研究，但這些藥物對(duì)本品的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)可能有類(lèi)似的影響。 14．2本品片對(duì)激素類(lèi)避孕藥療效的影響： 16名健康志愿者中的藥物相互作用研究表明，本品和一種激素類(lèi)避孕藥（炔雌醇/左炔諾孕酮）同時(shí)服用時(shí)，左炔諾孕酮的清除率中度升高，血清促卵泡激素（FSH）和促黃體激素（LH）也發(fā)生改變（見(jiàn)[藥物相互作用]）。這些變化對(duì)卵巢排卵活性的影響不明。但是，這些改變導(dǎo)致部分同時(shí)服用激素類(lèi)藥物和本品片的病人的避孕效果降低的可能性不能排除。因此，應(yīng)當(dāng)告知病人如果出現(xiàn)月經(jīng)周期的改變情況，如突發(fā)性出血，應(yīng)盡早向醫(yī)生報(bào)告。 15．戒斷發(fā)作 與其他AEDs一樣，本品不應(yīng)突然停藥。對(duì)于癲癇患者有可能增加癲癇發(fā)作的頻率。在雙相障礙患者的臨床試驗(yàn)中，突然停用本品之后不久，2名患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作。然而，這2名雙相障礙患者存在導(dǎo)致癲癇發(fā)作的其它混雜因素。停用本品應(yīng)在不少于2周的時(shí)間內(nèi)逐漸減少至停藥（每周大約50％），除非考慮安全性需要更快的停藥[參見(jiàn)[用法用量]。] 16．癲癇持續(xù)狀態(tài) 很難有效評(píng)估本品治療的患者在治療中引起癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)病率，因?yàn)榕R床試驗(yàn)中參與報(bào)告的人員并未使用一致的標(biāo)準(zhǔn)鑒別病例。2,343名成年患者中最少有7名明確報(bào)告為癲癇持續(xù)狀態(tài)。另外，還報(bào)告了一系列不同的癲癇加重發(fā)作（如癲癇連續(xù)發(fā)作、癲癇突然發(fā)作等）。 17．癲癇猝死（SUDEP） 本品上市后研究中，在一個(gè)4,700名癲癇患者的隊(duì)列研究（5,747個(gè)暴露的患者年）中報(bào)告了20例原因不明的猝死。 其中部分病例可解釋為癲癇相關(guān)的死亡病例，但在晚上發(fā)生的并未觀測(cè)到的癲癇發(fā)作。這代表每患者-年的死亡發(fā)生率為0.0035。雖然該比例超過(guò)了年齡和性別匹配的健康人群中的預(yù)期比例，但是在未服用本品的癲癇患者中不明原因猝死發(fā)生率的估計(jì)范圍內(nèi)（從一般癲癇患者人群的0.0005到最近臨床試驗(yàn)人群的0.004（與本品臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃相似）到難治性癲癇患者的0.005）。因此，這些數(shù)字是表明該藥的可信度還是提示存在問(wèn)題，取決于報(bào)告人群與接受本品人群的可比性和估算的準(zhǔn)確度。很可能最為可信的結(jié)果是，接受本品的患者與接受在相似人群中的臨床檢查表明無(wú)化學(xué)相關(guān)性的其它AEDs患者的SUDEP估算率相似。重要的是，藥物與本品無(wú)化學(xué)相關(guān)性。該證據(jù)表明，較高的SUDEP比例反映了人群的比例，而不是藥物的作用，雖然該證據(jù)尚未得到明確證明。 18．將本品添加至包含丙戊酸鹽的多藥治療方案中 由于丙戊酸鹽可減少本品的清除率，含有丙戊酸鹽時(shí)，本品的劑量要比無(wú)丙戊酸鹽時(shí)減少一半（參見(jiàn)[用法用量]和[藥物相互作用]）。 19．與眼睛和其他含黑色素的組織的結(jié)合 由于本品與黑色素結(jié)合，它會(huì)隨著時(shí)間在富含黑色素的組織蓄積。長(zhǎng)期使用后這會(huì)增加本品在這些組織引起毒性的可能性。雖然在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了眼科檢查，但是該檢查不足以排除長(zhǎng)期暴露后出現(xiàn)的細(xì)微的作用或損傷。而且，可用的檢查檢測(cè)本品與黑色素結(jié)合潛在的不良結(jié)果的有效性尚未知。因此，雖然對(duì)周期性眼科監(jiān)測(cè)沒(méi)有特別的建議，但是處方醫(yī)生應(yīng)知道長(zhǎng)期對(duì)眼部作用的可能性。 20．實(shí)驗(yàn)室檢查 對(duì)采用本品治療的患者，尚未確定監(jiān)測(cè)本品血漿濃度的意義。由于本品與包括AEDs在內(nèi)的其他藥物可能存在藥代動(dòng)力學(xué)相互作用（參見(jiàn)[藥物相互作用]表：其它藥物對(duì)本品葡萄糖醛酸化的影響），可能出現(xiàn)需要監(jiān)測(cè)本品及合用藥物的血漿水平的指征，尤其是在劑量調(diào)整期間。一般而言，應(yīng)根據(jù)監(jiān)測(cè)的本品和其它藥物的血漿水平作出臨床判斷，并確定是否有必要進(jìn)行劑量調(diào)整。 21．本品對(duì)有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體2（OCT2）底物的影響 本品是腎小管分泌抑制劑，通過(guò)抑制OCT2蛋白實(shí)現(xiàn)（見(jiàn)[相互作用]）。這可能會(huì)造成某些主要經(jīng)腎小管分泌排泄的藥物的血漿濃度水平升高。不推薦本品與治療指數(shù)窄的OCT2底物如多非利特聯(lián)合使用。 22．二氫葉酸還原酶 本品是弱的二氫葉酸還原酶的抑制劑，因而長(zhǎng)期治療時(shí)有可能干擾葉酸的代謝。然而，人類(lèi)長(zhǎng)期給藥達(dá)一年，本品對(duì)血紅蛋白的濃度、細(xì)胞平均容量和血清或紅細(xì)胞的葉酸濃度沒(méi)有引起明顯的變化；用藥長(zhǎng)達(dá)五年對(duì)紅細(xì)胞的葉酸濃度也無(wú)明顯的影響。 23．服用其它含有本品制劑的病人 在未經(jīng)咨詢(xún)醫(yī)生的情況下，對(duì)于正在服用其它含有本品制劑進(jìn)行治療的患者，不可使用本品。 24．Brugada心電圖 已觀察到非常罕見(jiàn)的Brugada心電圖，但其與拉莫三嗪的因果關(guān)系尚未確定。因此，患有Brugada綜合征的患者使用拉莫三嗪前應(yīng)慎重考慮。 25．對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響 兩項(xiàng)志愿者參加的研究證明本品對(duì)細(xì)微視覺(jué)運(yùn)動(dòng)的協(xié)調(diào)、眼球活動(dòng)、身體擺動(dòng)和主觀鎮(zhèn)靜作用的影響與安慰劑沒(méi)有不同。 在本品的臨床試驗(yàn)中，神經(jīng)病學(xué)上的不良事件如頭暈和復(fù)視曾有報(bào)道。因此，患者在駕駛和操作機(jī)器之前應(yīng)該明白本品可能對(duì)他們的影響。

UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGTs）已經(jīng)被確定為負(fù)責(zé)本品代謝的酶。因此，具有誘導(dǎo)或抑制葡萄糖醛酸化過(guò)程的藥物可能會(huì)對(duì)拉莫三嗪的表觀清除率產(chǎn)生影響。對(duì)于細(xì)胞色素P4503A4（CYP3A4）酶的中等或強(qiáng)誘導(dǎo)劑，同時(shí)也是葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶誘導(dǎo)劑，也可能增強(qiáng)拉莫三嗪的代謝。這些對(duì)拉莫三嗪的代謝有重要臨床影響的藥物參見(jiàn)下表，相應(yīng)的給藥原則可參見(jiàn)[用法用量]。沒(méi)有證據(jù)表明本品能產(chǎn)生有臨床意義的細(xì)胞色素P450酶的誘導(dǎo)或抑制作用。本品可誘導(dǎo)自身代謝，但此作用是有限性的，無(wú)明顯的臨床意義。某些誘導(dǎo)肝藥物代謝酶的抗癲癇藥（例如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥和撲米酮）會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶和葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶從而增強(qiáng)本品的代謝。丙戊酸鈉抑制本品的葡萄糖醛酸化，可降低本品的代謝，本品的平均半衰期增加近兩倍。正在服用卡馬西平的病人，服用本品之后有中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)的報(bào)告，包括惡心、視力模糊、頭暈、復(fù)視和共濟(jì)失調(diào)。這些反應(yīng)在減少卡馬西平的劑量后通常都會(huì)消失。在健康成年志愿者進(jìn)行的本品和奧卡西平研究中，結(jié)果相似，但沒(méi)有對(duì)劑量降低進(jìn)行研究。在一項(xiàng)健康志愿者研究當(dāng)中，和本品片（100mg，每天兩次，連續(xù)10天）一起同時(shí)服用非爾氨酯（1,200mg，每天兩次），對(duì)本品的藥代動(dòng)力學(xué)似乎沒(méi)有臨床上相關(guān)的效應(yīng)。根據(jù)接受本品患者的血漿水平的回顧性分析，不管是使用還是不使用加巴噴丁，加巴噴丁都不會(huì)改變本品的表觀清除率。左乙拉西坦和本品之間潛在的藥物之間的相互作用，在安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，通過(guò)評(píng)價(jià)血清濃度評(píng)估。這些數(shù)據(jù)表明，本品沒(méi)有影響左乙拉西坦的藥代動(dòng)力學(xué)，而且，左乙拉西坦也沒(méi)有影響本品的藥代動(dòng)力學(xué)。本品的穩(wěn)態(tài)谷值血清濃度，不受伴隨使用的普瑞巴林（200mg，每天3次）的影響。本品和普瑞巴林之間沒(méi)有藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。托吡酯沒(méi)有導(dǎo)致本品血漿濃度的變化。服用本品導(dǎo)致托吡酯濃度升高15％。在對(duì)癲癇患者進(jìn)行的研究當(dāng)中，和本品片（150到500mg/天）一起伴隨服用唑尼沙胺（200到400mg/天），對(duì)本品的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有顯著性影響。安慰劑對(duì)照組的部分發(fā)作癲癇患者在聯(lián)合用藥拉克酰胺（200,400,600mg/天）下未影響拉莫三嗪的血藥濃度。在一項(xiàng)對(duì)于3個(gè)在部分性發(fā)作和原發(fā)性全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作的患者中使用吡侖帕奈聯(lián)合用藥下的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的匯總分析研究中，最高劑量的吡侖帕奈（12mg/天）對(duì)拉莫三嗪清除率的影響增加了不到10％。這種放大的效應(yīng)不被認(rèn)為具有臨床相關(guān)性。雖然其他抗癲癇藥的血漿濃度的變化已經(jīng)有報(bào)告，對(duì)照研究已經(jīng)表明，沒(méi)有本品影響伴隨使用的抗癲癇藥的血漿濃度的證據(jù)。體外研究的證據(jù)表明：本品沒(méi)有將其他抗癲癇藥從蛋白質(zhì)結(jié)合部位置換出來(lái)。在健康成年志愿者中的一個(gè)研究中，本品的用藥劑量為200mg，奧卡西平的用藥劑量為1200mg，奧卡西平?jīng)]有改變本品的代謝，本品也沒(méi)有引起奧卡西平的代謝。與其他精神藥物的相互作用（參見(jiàn)[用法用量]）20位健康受試者接受100mg/日本品，并合用2g無(wú)水葡萄糖鋰鹽每日二次，連續(xù)6天后，對(duì)鋰鹽藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。12位受試者多劑量口服安非他酮對(duì)單劑量口服本品片的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響，但本品葡萄糖醛酸的AUC有輕微增加。在健康成年志愿者的一項(xiàng)研究中，奧氮平每天劑量15mg，可使每天200mg的本品的AUC和Cmax平均分別降低24％和20％。這種幅度的影響一般認(rèn)為沒(méi)有臨床意義。本品每天200mg對(duì)奧氮平的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。在14名健康成年志愿者中，本品多次口服每天400mg的劑量，對(duì)單劑量2mg的利培酮的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有臨床上顯著性的影響。2mg利培酮和本品伴隨用藥之后，14名志愿者中的12名報(bào)告有瞌睡，相比之下，當(dāng)利培酮單獨(dú)給藥之后，20名受試者中只有1名報(bào)告有瞌睡，當(dāng)本品片單獨(dú)給藥的時(shí)候，沒(méi)有一名報(bào)告。在對(duì)采用本品既定給藥方案（>/=100mg/天）的18名雙相情感障礙I型的成年患者進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，7天中將阿立哌唑的劑量由10mg/天增加到目標(biāo)劑量30mg/天，然后每天給藥1次，再持續(xù)7天。結(jié)果觀察到本品的Cmax和AUC平均降低約10％。該變化幅度導(dǎo)致的影響預(yù)期無(wú)臨床意義。體外實(shí)驗(yàn)表明，本品的主要代謝產(chǎn)物為2-N-葡萄糖醛酸，在與丁氨苯丙酮、氯硝西泮、阿米替林、氟西汀、氟哌啶醇和勞拉西泮同時(shí)孵化時(shí)可最小程度地抑制該代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生。丁呋洛爾經(jīng)人體肝微粒體代謝資料提示本品并不降低主要經(jīng)過(guò)CYP2D6酶代謝藥物的清除。體外實(shí)驗(yàn)同樣提示氯氮平、苯乙肼、利培酮、舍曲林或三唑酮不會(huì)影響本品的清除。與激素類(lèi)避孕藥的相互作用激素類(lèi)避孕藥對(duì)本品藥代動(dòng)力學(xué)的影響在16名女性志愿者參加的研究中，30μg炔雌醇和150μg左炔諾孕酮組成的聯(lián)合口服避孕藥片使本品口服給藥的清除率升高約2倍，致使本品的AUC和Cmax平均分別降低52％和39％。在不用活性藥物的1周內(nèi)（如，“不用避孕藥”的1周，本品的血清濃度逐漸升高，不用活性藥物的1周間隔至下一用藥前的本品血清濃度平均約比合并用藥期間的濃度高2倍見(jiàn)[用法用量]－本品用于特殊患者人群的一般用藥建議（服用激素類(lèi)避孕藥的婦女）和[注意事項(xiàng)]－激素類(lèi)避孕藥。對(duì)于只服用激素類(lèi)避孕藥的患者，本品的劑量遞增方式無(wú)需調(diào)整。但本品的維持劑量在患者開(kāi)始或停止服用激素類(lèi)避孕藥的時(shí)候相應(yīng)增加或減少。本品對(duì)激素類(lèi)避孕藥藥代動(dòng)力學(xué)的影響在16名女性志愿者參加的研究中，本品穩(wěn)態(tài)給藥劑量300mg對(duì)聯(lián)合口服避孕藥片中的炔雌醇成分的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。觀察到左炔諾孕酮成分口服給藥的清除率中度升高，左炔諾孕酮的AUC和Cmax平均分別降低19％和12％。研究期間對(duì)血清FSH、LH和雌二醇的測(cè)定表明，對(duì)部分婦女的卵巢激素活性失去了抑制作用，但血清孕激素的測(cè)定結(jié)果表明16名對(duì)象中均未發(fā)現(xiàn)排卵的激素方面的證據(jù)。左炔諾孕酮清除率中度升高以及血清FSH和LH改變對(duì)卵巢排卵活性的影響不明（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。本品300mg/天以上劑量的影響尚未進(jìn)行研究，也沒(méi)有對(duì)其它雌性激素制品進(jìn)行研究與其它藥物的相互作用在10名男性志愿者參加的研究中，利福平由于誘導(dǎo)負(fù)責(zé)葡萄糖醛酸化的肝酶，使本品的清除率升高，本品的半衰期縮短。同時(shí)合用利福平治療的病人，應(yīng)當(dāng)采用本品和葡萄糖醛酸化誘導(dǎo)劑合用的推薦治療方案（見(jiàn)[用法用量]）。在一項(xiàng)用健康志愿者進(jìn)行的研究當(dāng)中，洛匹那韋/利托那韋約使本品的血漿濃度減半，很可能是因?yàn)檎T導(dǎo)了葡萄糖醛酸化。在接受用洛匹那韋/利托那韋進(jìn)行的伴隨治療的患者中，應(yīng)當(dāng)采用本品和葡萄糖醛酸化誘導(dǎo)劑合用的推薦治療方案（見(jiàn)[用法用量]）。在一項(xiàng)健康成人志愿者參加的研究中，阿扎那韋/利托那韋（300mg/100mg）使本品（100mg，單次給藥）的血漿AUC和Cmax分別平均下降32％和6％（參見(jiàn)“用法和用量—本品在特殊患者人群中的一般給藥建議”）。評(píng)估本品對(duì)OCT2影響的體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)，本品，而非N(2)-葡萄糖醛酸苷代謝底物，在可能的臨床相關(guān)濃度條件下對(duì)OCT2活性具有抑制效應(yīng)。這些數(shù)據(jù)證實(shí)，本品是一種OCT2抑制劑，IC50值為53.8µM（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。在實(shí)驗(yàn)室檢查中的相互作用已有報(bào)告稱(chēng)本品在一些快速尿液藥物篩查中干擾檢測(cè)，導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果，特別是苯 環(huán)利定。應(yīng)使用其他更加專(zhuān)屬性的化學(xué)方法對(duì)陽(yáng)性結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)。

注冊(cè)證號(hào)H20180091

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.