氫溴酸西酞普蘭片應避免與單胺氧化酶抑制劑、其他抗抑郁藥、非甾體抗炎藥、抗凝藥及曲馬多等藥物聯用，可能引發5-羥色胺綜合征、出血風險或藥效相互作用。
氫溴酸西酞普蘭與單胺氧化酶抑制劑如司來吉蘭、異卡波肼聯用可能導致嚴重5-羥色胺綜合征，表現為高熱、肌陣攣和意識障礙。兩類藥物需間隔至少14天使用，停用單胺氧化酶抑制劑后需等待2周再開始西酞普蘭治療。
與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑如氟西汀、帕羅西汀或三環類抗抑郁藥如阿米替林合用會疊加5-羥色胺能作用，增加神經毒性風險。臨床表現為震顫、腹瀉和自主神經功能紊亂，需監測血清素綜合征相關癥狀。
聯用布洛芬、阿司匹林等藥物可能升高胃腸道出血概率。西酞普蘭通過抑制血小板5-羥色胺攝取影響凝血功能，與非甾體抗炎藥的環氧酶抑制作用產生協同效應，老年患者尤其需警惕黑便癥狀。
華法林、利伐沙班等抗凝劑與西酞普蘭聯用可能延長凝血酶原時間。西酞普蘭競爭性結合血漿蛋白會增強抗凝效果，需定期檢測INR值，調整抗凝劑用量避免皮下瘀斑或鼻出血等出血傾向。
該鎮痛藥與西酞普蘭聯用會協同抑制5-羥色胺再攝取，誘發癲癇發作閾值降低。可能出現肌痙攣、共濟失調等神經系統癥狀，術后鎮痛需替換為對乙酰氨基酚等非血清素能藥物。
使用氫溴酸西酞普蘭期間應避免攝入葡萄柚汁以防影響代謝酶活性，定期監測肝功能與電解質水平。建議保持規律作息并配合認知行為治療，出現心悸或視覺異常時需立即就醫評估QT間期變化。服藥期間避免駕駛或操作精密器械，酒精攝入可能加重中樞抑制作用。
