丙戊酸鈉口服溶液

新比清 丙戊酸鈉口服溶液

本品主要成份為丙戊酸鈉，輔料為山梨醇溶液、糖精鈉、羥苯甲酯鈉、羥苯丙酯鈉、櫻桃味水溶性香精、羥乙纖維素、胭脂紅、無水枸櫞酸、純化水

用于治療全面性、部分性或其它類型癲癇。

口服，每日2次，每日用量取決于年齡和體重。

本品為紅色澄清的粘稠液體。

不良反應發生率采用CIOMS 頻率分級： 十分常見≥10%;常見≥1%且<10%;偶見≥0.1%且<1%;罕見≥0.01%且<0.1%;十分罕見<0.01%, 未知(不能從現有的資料估計)。 先天性、家族性和遺傳性異常(見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。 血液和淋巴系統異常 常見：貧血、血小板減少癥(見【注意事項】)。 偶見：全血細胞減少癥、白細胞減少癥。 罕見：骨髓功能衰竭，包括單純紅細胞再生障礙性貧血、粒細胞缺乏癥、巨紅細胞性貧血、大紅細胞癥。 各類檢查 罕見：凝血因子減少(至少一種),凝血試驗異常(如凝血酶原時間延長、活化部分促凝血活酶時間延長、凝血酶時間延長、INR延長)(見【注意事項】和【孕婦及哺乳期婦女用藥】),維生素缺乏癥/生物素酰胺酶缺乏癥。 神經系統異常 十分常見：震顫。 常見：錐體外系障礙、木僵*、嗜睡、驚厥*、記憶障礙、頭痛、眼球震顫、頭暈(對靜脈注射，頭暈可能在幾分鐘內發生，該反應會在幾分鐘后自動消失)。 偶見：昏迷*、腦病*、困倦*(見下文)、可逆的帕金森綜合征、共濟失調、感覺異常、驚厥加重(見【注意事項】)。 罕見：可逆性癡呆伴可逆性腦萎縮、認知功能障礙。 *治療過程中，少數患者出現木僵或困倦，有時導致一過性昏迷(腦病),可單獨出現或伴有驚厥發生頻率增多，終止治療或降低劑量后會減輕。這些病例報道多見于聯合治療(特別是與苯巴比妥或托吡酯合用)或突然增加丙戊酸鹽劑量之后。 眼部異常 未知：復視。 耳和迷路異常 常見：耳聾。 呼吸、胸部及縱隔系統異常 偶見：胸腔積液。 胃腸系統異常 十分常見：惡心。 常見：嘔吐，牙齦異常(主要是牙齦增生),口腔粘膜炎，上腹痛、腹瀉(多發生于治療開始階段，不需要停止治療，這些癥狀通常在數天內消失)。 偶見：胰腺炎，有時導致死亡(見【注意事項】)。 腎臟和泌尿系統異常 常見：尿失禁。 偶見：腎功能衰竭。 罕見：遺尿，腎小管間質性腎炎、可逆性Fanconi綜合征(其作用機理尚不明確)。 皮膚和皮下組織異常 常見：超敏反應、一過性和(或)劑量相關的脫發、指甲和甲床的疾病。 偶見：血管神經性水腫、皮疹、毛發異常(例如毛發結構異常、頭發顏色改變、頭發生長異常)。 罕見：中毒性表皮壞死松解癥、Stevens-Johnson綜合征、多形性紅斑、伴嗜酸性粒細胞增多和系統癥狀的藥物性皮疹(DRESS)綜合征。 肌肉骨骼和結締組織異常 偶見：長期使用本品治療的患者出現骨密度下降、骨質減少、骨質疏松和骨折。本品影響骨代謝的機制尚未確定。 罕見：系統性紅斑狼瘡、橫紋肌溶解(見【注意事項】)。 內分泌異常 偶見：抗利尿激素分泌異常綜合征(SIADH)、雄性激素增多癥(多毛癥、男性化現象、痤瘡、男性型禿頭癥、和/或雄性激素增多)。 罕見：甲狀腺機能衰退(見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。 代謝和營養異常 常見：低鈉血癥、體重增加*。 *由于體重增加是多囊卵巢綜合征的一個表現，因此應對其仔細監測(見【注意事項】)。 罕見：高氨血癥*(見【注意事項】)、肥胖。 *單獨和中度的高氨血癥未引起肝功能檢驗變化的情況可能發生，應該不會造成停藥。與神經癥狀相關的高氨血癥也有報道。在這種情況下，應考慮進行進一步研究(見【注意事項】)。 女童，女性青少年和育齡期婦女，應被告知子宮內暴露于丙戊酸鹽的兒童發生先天畸形和神經發育障礙風險的相關綜合信息，包括這些風險的嚴重程度。 良性、惡性及未明確的腫瘤(包括腫和息肉) 罕見:骨髓異常增生綜合征。 血管異常 常見:出血。 偶見:血管炎。 全身異常 偶見:體溫過低、非嚴重性外周水腫。 肝膽系統異常 常見:肝臟損傷(見【注意事項】)。 生殖系統和哺乳異常 常見:痛經。 偶見:閉經。 罕見:男性不育、多囊卵巢。 精神障礙 常見:意識模糊狀態、幻覺、攻擊行為*、情緒激動*、注意力障礙*。 罕見:行為異常*、精神運動亢進*、學習障礙*。 *這些不良反應主要在兒科用藥人群中發生。

特別提示 開始抗癲癇藥物治療時，除了一些特定癲癇類型會出現自發變化外，極少數病例還會出現癲癇發作頻率增加或新的癲癇發作類型。這主要與合用其他抗癲癇藥物或藥代動力學的相互影響(見【藥物相互作用】),毒性反應(肝病或腦病，見【注意事項】和【不良反應】)或藥物過量有關。 由于服用本品后，藥物在體內被轉化為丙戊酸，因此在服用本品的同時不應聯合服用其他含有可轉 化為相同化合物的活性成份的藥品，以防止體內丙戊酸過量(如雙丙戊酸鹽、丙戊酰胺等)。 警告 1.避孕計劃 女童，女性青少年和育齡期婦女 醫生必須告知患者子宮內暴露于丙戊酸鹽的兒童發生先天畸形和神經發育障礙風險的相關綜合信息，包括這些風險的嚴重程度，并在使用丙戊酸鹽的整個治療期間持續使用有效避孕措施(見警告的子章節避孕)。 避孕計劃還涉及目前沒有性行為的女性，除非處方醫生認為有令人信服的理由表明沒有妊娠的風險。 附加措施 ?建議患者在計劃或疑似妊娠時不要停止丙戊酸鹽藥物治療，并立即聯系專科醫生。 女童 ?醫生告知女童父母/監護人，一旦使用丙戊酸鹽的女童出現月經初潮時需要聯系專科醫生。 ?醫生告知出現月經初潮的女童父母/監護人子宮內暴露于丙戊酸鹽的兒童發生先天畸形和神經發育障礙風險的相關綜合信息，包括這些風險的嚴重程度。 ?對于出現月經初潮的患者，專業醫生每年重新評估對丙戊酸鹽治療的需求，并考慮其他治療方案。如果丙戊酸鹽是唯一合適的治療方法，則應討論使用有效避孕措施和所有其他避孕計劃的必要性。專業醫生應盡一切努力使女童在成年之前轉為其他治療方案。 妊娠試驗 在開始丙戊酸鹽治療前必須排除妊娠。為排除妊娠期間意外用藥，對于妊娠試驗(血漿妊娠試驗)結果非陰性(試驗結果需要醫護人員確認)的有生育能力的女性，不得開始丙戊酸鹽治療。 避孕 接受丙戊酸鹽治療的有生育能力的女性必須在使用丙戊酸鹽的整個治療期間持續使用有效避孕措施。必須向這些患者提供避孕相關綜合信息，如果她們沒有使用有效避孕措施，應該向她們提供避孕建議。應該使用至少一種有效避孕方法(最好選用不依賴于使用者的避孕方法，例如宮內節育器或植入物)或兩種互補的避孕方法(包括屏障法)。當患者參與討論選擇避孕方法時，應評估每例患者的個體情況，以確保患者充分參與討論并遵守所選擇的避孕方法，即使患者已絕經，她也須遵循有效避孕的所有建議。 專業醫生進行年度治療評估 應至少每年評估一次丙戊酸鹽是否是最適合患者的治療方法。患者應獲悉與使用丙戊酸鹽相關的危害和必要的預防措施。專業醫生應在開始治療時和每次年度評估期間討論年度風險確認表，并確保患者獲悉其內容。 女童，女性青少年和育齡期婦女，應被告知子宮內暴露于丙戊酸鹽的兒童發生先天畸形和神經發育障礙風險的相關綜合信息，包括這些風險的嚴重程度。 妊娠計劃 對于癲癇患者，如果女性計劃妊娠，須由癲癇專業醫生重新評估丙戊酸鹽治療并考慮其他治療方案。應該盡一切努力在受精前和停止避孕前轉為合適的其他治療方案(見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。如果無法轉換，該女性應接受有關未出生胎兒的丙戊酸鹽風險的進一步咨詢，以支持她有關計劃生育的知情決定。 在妊娠情況下 如果使用丙戊酸鹽的女性妊娠，應立即將其轉診至專業醫生處，以重新評估丙戊酸鹽治療，并考慮其他治療方案。暴露于丙戊酸鹽的妊娠患者及其伴侶應轉診至產前醫學經驗豐富的專業醫生處，以便對妊娠暴露進行評估和咨詢(見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。 2.嚴重肝損害 發生的條件 有非常罕見嚴重的肝損害造成死亡的病例報道。經驗表明，風險最大的患者是嬰兒，特別是在使用多種抗驚厥藥物聯合治療時，3歲以下及那些有嚴重發作的嬰幼兒，屬于高危人群，尤其是那些同時伴有腦損害、智力缺陷和/或先天代謝性或退行性疾病的患者。 3歲以后以上情況發生明顯減少，并隨年齡逐漸降低。 大多數病例中，這種肝臟損傷發生在治療的前6個月。 先兆癥狀 臨床癥狀對早期診斷是至關重要的。特別是在黃疸出現之前，出現下列情況應該考慮有肝功能損害的可能，尤其上述有風險的患者： ?非特異性癥狀：通常突然發作，例如無力、厭食、虛弱感和嗜睡，有時伴有反復嘔吐和腹痛。 ?癲癇患者癥狀復發。 應告知患者(或患兒的家屬),一旦出現以上情況，應立即報告醫生。應馬上進行臨床體檢和肝功能的實驗室檢查。 檢查 應在治療前測定肝臟功能，并在開始治療的前6個月內定期監測。 在常規檢查中，反映蛋白合成、特別是凝血酶原比率的檢測最為重要。 如果確定存在異常低的凝血酶原比率、特別是合并有其他生物學異常(纖維蛋白原和凝血因子水平顯著降低；膽紅素濃度增加及轉氨酶升高)時，需要停止本品治療。 作為預防，如果合并使用水楊酸鹽，由于與本品具有相同的代謝途徑，也應停止水楊酸鹽治療。 3.胰腺炎 有嚴重胰腺炎、甚至致命的極罕見報道。這種致命的危險在兒童中最高，但危險隨著年齡增長而降低。嚴重的癲癇發作，神經系統損害或者抗癲癇治療可能是導致重癥胰腺炎的危險因素。肝功能衰竭并發胰腺炎時，病死率升高。 對急性腹痛的患者應給予快速的醫療檢查。若胰腺炎診斷成立，丙戊酸應立即停用。 4.含雌激素藥物 丙戊酸鹽不會降低激素類避孕藥的療效。 但是，含雌激素類產品，包括雌激素類避孕藥，可能會增加丙戊酸鹽的清除率，這可能會導致丙戊酸 鹽血清濃度和療效的潛在降低。當開始或停用含雌激素類藥物時，醫生應監測臨床反應(癲癇控制),并考慮監測丙戊酸鹽的血清濃度(見【藥物相互作用】)。 5.自殺意圖及行為 曾有患者按照治療適應癥接受抗癲癇治療后出現自殺意圖及行為的報道。 一項隨機安慰劑對照的抗癲癇藥物試驗的薈萃分析也顯示出自殺意圖及行為風險輕度增加。這一作用機制尚不清楚。 因此，應該監測患者的自殺意圖及行為的征兆，并考慮進行適當的治療。如果發現自殺意圖及行為征象，應該建議患者(患者看護人)立即尋求醫療幫助。 6.碳青霉烯類藥物和氨曲南 不建議同時使用丙戊酸鈉和碳青霉烯類藥物及氨曲南(見【藥物相互作用】)。 7.已知或疑似患有線粒體疾病的患者 丙戊酸可能會觸發或加重由線粒體DNA和核編碼的POLG基因變異引起的線粒體疾病的臨床體征。特別地，伴隨著丙戊酸鈉的治療，急性肝功能衰竭和肝相關的死亡在患有由線粒體酶聚合酶γ基因變異引起的遺傳性神經代謝綜合征(POLG; 例如Alpers-Huttenlocher綜合征)的患者中有更高的比例。有家族史或有疑似POLG相關疾病的癥狀的患者應被懷疑患有POLG相關疾病，包括但不限于不能解釋的腦病，難治性癲癇(局灶，肌陣攣),癲癇持續狀態的表現，發育遲緩，精神運動退化，感覺運動性軸索性神經病變，肌病小腦性共濟失調，眼肌麻痹，或復雜性偏頭痛伴有枕部先兆。POLG變異測試應依據此種疾病現行的臨床診斷評估操作標準進行(見【禁忌】)。 8.驚厥加重 與其他抗癲癇藥物一樣，一些患者可能出現可逆性的發作頻率和嚴重程度的加劇(包括癲癇狀態), 或者隨著丙戊酸的使用出現新類型的驚厥發作。一旦出現驚厥加重，應建議患者立即就醫(見【不良反應】)。 9.伴嗜酸性粒細胞增多和系統癥狀的藥物反應(DRESS)/ 多器官超敏反應 有報道稱使用丙戊酸鈉的患者發生伴嗜酸性粒細胞增多和系統癥狀的藥物反應(DRESS)。DRESS可能為致命性或危及生命的。DRESS通常表現為發熱、皮疹、淋巴結改變和/或面部腫脹，并累及其他器官系統，如肝炎、腎炎、血液學異常、心肌炎或有時類似急性病毒感染性肌炎。常見嗜酸性粒細胞增多。 如果出現這些癥狀和體征，應立即對患者進行評估，如果癥狀或體征不能確定為其他病因，丙戊酸鈉應停止使用且不能恢復使用。 10.對HIV和CMV病毒復制的影響 體外研究表明在一定試驗條件下，丙戊酸鈉可以刺激HIV和CMV病毒復制，臨床結果未知。另外，這些體外研究的結果對于接受最大限度抑制抗逆轉錄病毒的患者是不確定的。但是在解釋接受丙戊酸鈉治療的HIV感染者定期病毒載量監測結果時，或在臨床隨訪CMV感染患者時，應考慮這些因素。 注意事項 1.肝功能檢測 應在治療前測定肝臟功能(見【禁忌】),并在開始治療的前6個月內定期監測,尤其對于高危患者(見【注意事項】中的警告)。就如大多數抗癩癇藥物,應注意肝臟酶水平的輕微升高,尤其在治療開始階段但通常是一過性和獨立性的,無臨床征兆。推薦在這些患者中進行更深入的生物學檢查(包括凝血酶歷比率);并考慮適時調整劑量,必要時復查， 2.血液檢測 在治療前、手術前或者發生自發性淤傷或出血時,應做血常規檢查(血細胞計數,包括血小板計數出血時間及凝集試驗)，并在治療中進行監測(見【不良反應】) 3.尿液檢測 丙戊酸鈉的酮代謝產物部分通過尿液排除,可能導致尿酮檢測結果錯誤。 4.系統性紅斑狼瘡的患者 盡管在用藥過程中極少觀察到免疫學異常,對系統性紅斑狼瘡的患者應權衡潛在的益處和風險。 5.尿素循環疾病 因為丙戊酸鹽有致高氨血癥的危險,當懷疑患者有尿素循環酶缺陷,在治療前應做代謝方面的檢查。 6.體重增加 應警示患者在接受丙戊酸鹽治療開始時可能出現體重增加的風險,并采取適當的措施來減少它的發生(見不良反應) 7.Ⅱ型肉堿棕櫚酰基轉移酶缺陷 應警示患有Ⅱ型肉堿棕櫚酰基轉移酶缺陷的潛在患者,應注意由于服用丙戊酸鹽而致橫紋肌溶解的風險增高。 8.酒精 不建議在使用丙戊酸鹽治療期間攝入酒精。 9.兒童 3歲以下的兒童推薦使用本品單劑治療,但在這種患者開始治療前應權衡潛在的益處與發生肝損害或胰腺炎的風險。 由于存在肝毒性風險,3歲以下兒童應避免合用水楊酸類藥物。 10.腎功能不全 腎功能不全的患者可能需要減少劑量。由于血漿濃度監測可能會有誤導,劑量應根據臨床監測進行調整。 11.對駕駛及操作機器能力的影響 應警示患者可能出現嗜睡的風險,尤其在抗癲癇藥聯合治療或合用苯二氮?類藥時(見藥品說明書【藥物相互作用】)。

丙戊酸鈉對其他藥物的作用 1.神經阻滯劑、單胺氧化酶抑制劑、抗抑郁藥和苯二氮草類藥 本品可以增強其他精神系統藥物的作用，如神經阻滯劑、單胺氧化酶抑制劑、抗抑郁藥和苯二氮草類藥；因此應進行臨床監測，并按需調整劑量。 2.鋰 本品對鋰的血清水平沒有影響。 3.苯巴比妥 本品升高苯巴比妥的血漿濃度(由于抑制了肝臟的分解代謝)并有潛在的鎮靜作用，尤其是兒童。因此，在聯合用藥的最初15天內要進行臨床監測，如出現鎮靜情況，應立即減少苯巴比妥的劑量，必要時測定苯巴比妥的血漿水平。 4.撲癇酮 本品升高撲癇酮的血漿水平，加重其不良反應(如鎮靜);經過長期治療，這些現象會消失。尤其建議在聯合治療開始時應進行臨床監測，并按需調整劑量。 5.苯妥英 本品降低苯妥英的總血漿濃度。此外，本品升高游離苯妥英的濃度，可能引起過量癥狀(丙戊酸將苯妥英由其血漿蛋白結合位點上置換下來，降低了其肝臟分解代謝)。因此，當測定血漿苯妥英水平時，應進行臨床監測；應同時評估游離苯妥英的濃度。 6.卡馬西平 已有聯合使用丙戊酸鈉與卡馬西平的臨床毒性報告,因為丙戊酸鈉可能引起卡馬西平的毒性反應。在聯合治療開始時應進行臨床監測,并按需要適時調整劑量。 7.拉莫三嗪 本品降低拉莫三嗪的代謝,并將拉莫三嗪的平均半衰期提高近兩倍。這種相互作用可能會導致拉莫三嗪毒性增加,尤其是嚴重的皮疹。因此,建議進行臨床監測并且應在適當的時候調整劑量(減小拉莫三嗪的劑量)。 8.齊多夫定 丙戊酸鈉可能升高齊多夫定的血漿濃度,從而增加齊多夫定的毒性。 9.非爾氨酯 丙戊酸鈉可能減少多達16%的非爾氨酯平均清除率。 10.奧氮平 丙戊酸鈉可能降低奧氮平的血漿濃度。 11.盧非酰胺 丙戊酸鈉可能升高盧非酰胺的血漿濃度,升高程度取決于丙戊酸濃度。特別是在兒童中,由于效果更顯著,應謹慎使用。 12.丙泊酚 丙戊酸鈉可能導致丙泊酚血液濃度的升高。當與丙戊酸鈉合用時,應考慮降低丙泊酚劑量。 13.尼莫地平 丙戊酸鈉與尼莫地平聯合治療可能升高50%的尼莫地平的血漿濃度。 14.抗凝血藥和抗血小板聚集藥 與含丙戊酸藥品同時服用,可能會導致出血傾向增加。因此,建議在聯合用藥期間對凝血情況進行常規監測。 15.安定 在健康受試者中,丙戊酸鈉可將地西泮自其在血漿蛋白結合位點上置換下來,并抑制其代謝。在接受聯合治療的患者中,體內游離安定的血藥濃度可能會升高,游離地西泮的血漿清除率和分布容積可能會降低(分別降低25%和20%)。但是,半衰期仍維持不變。 在健康受試者中,丙戊酸鈉和勞拉西泮同時服用時可使勞拉西泮的血藥濃度最高降低40%。 在兒童中,同時服用氯硝安定和丙戊酸后,血清中苯妥英的水平可能升高。 其他藥物對丙戊酸鈉的作用 1.抗癲癇藥 具有酶誘導作用的抗癲癇藥物(包括苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平)降低丙戊酸的血清濃度。聯合治療時,應根據臨床反應和血液水平調整劑量。 另一方面,聯合使用非爾氨酯和丙戊酸鈉時,丙戊酸的清除率降低了22%至50%,并因此升高了丙戊酸的血漿濃度。應監測丙戊酸鈉的劑量。 聯合使用苯妥英或苯巴比妥,丙戊酸代謝水平可能增加。因此,接受這兩種藥物治療的患者應仔細監測高血氨癥的體征和癥狀。 2.甲氟喹 甲氟喹增加丙戊酸代謝,并有引發驚厥作用;因此,在聯合治療時可能出現癲癇發作。 3.圣約翰草(St John's Wort) 具有血藥濃度減低和抗驚厥療效減低的風險。 4.高蛋白結合藥物 當丙戊酸鈉與高蛋白結合力的藥物(阿司匹林)同時使用時,游離丙戊酸血清水平可能升高。 5.維生素K依賴性抗凝劑 如同時使用維生素K依賴性抗凝劑時,應嚴密監測凝血酶原比率。 6.乙酰水楊酸 患有發熱性疾病的嬰兒和兒童不應同時服用含丙戊酸和乙酰水楊酸的藥品。患有發熱性疾病的青少年,只有在醫生指導下才可同時服用。 7.西米替丁或紅霉素 當與西米替丁或紅霉素同時使用時,丙戊酸血清水平可能升高(由于肝臟代謝降低的結果)。 8.碳青霉烯類和氨曲南 碳青霉烯類(帕尼培南、美諾培南、亞胺培南等):已有報告稱,當與碳青霉烯類藥物共同服用時,可 導致丙戊酸在血液中的水平降低,在兩天之內減少了60-100%,有時會引發驚厥。由于發病快和下降的程度,應當避免對丙戊酸水平穩定的患者聯合使用碳青霉烯類藥物(見(注意事項))。如果不能避免使用這些抗生素進行治療，應當對本品的血液水平進行密切監測。 9.利福平 利福平可能降低丙戊酸的血液水平,導致缺乏療效。因此,在與利福平聯合用藥時,可以按需調整丙戊酸鈉的劑量。 10.蛋白酶抑制劑 在聯合用藥時,蛋白酶抑制劑如洛匹那韋,利托那韋會降低丙戊酸的血漿濃度。 11.消膽胺 在聯合用藥時,消膽胺可能會引起丙戊酸血漿濃度的降低。 12.含雌激素藥物 含雌激素類藥物,包括雌激素類避孕藥,雌激素是參與丙戊酸葡萄醛酸化的UDP-葡萄醛酸基轉移酶(UGT)的異構體的誘導物;可能會增加丙戊酸鹽的清除率,這會導致丙戊酸鹽的血清濃度降低并潛在降低丙戊酸鹽的療效(見【注意事項】和(孕婦及哺乳期婦女用藥))。考慮監測丙戊酸鹽的血漿濃度。 相反,丙戊酸鹽通常不具有酶誘導作用;因此,在接受激素避孕的婦女中,本品不會降低激素類避孕藥的療效。

300ml:12g

國藥準字H20233525

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