青霉素過敏的判斷需結合過敏史和醫學檢測。多數人可通過皮膚試驗或血液檢測明確過敏反應，但既往出現皮疹、呼吸困難等典型癥狀者應高度警惕。
青霉素過敏反應分為速發型和遲發型兩類。速發型通常在用藥后1小時內發生，表現為蕁麻疹、面部腫脹、喉頭水腫甚至過敏性休克，這類反應與免疫球蛋白E介導的過敏機制相關。遲發型過敏多在用藥數日后出現，常見癥狀包括斑丘疹、發熱或器官功能異常，屬于T細胞介導的遲發性超敏反應。兩類反應均需立即停用藥物并就醫處理。
既往有青霉素過敏史者應主動告知避免使用所有β-內酰胺類抗生素。對于疑似過敏但未確診的情況，可在醫療機構進行青霉素皮試，將微量藥物注入皮內觀察局部反應。血清特異性免疫球蛋白E檢測也能輔助診斷，但存在假陰性可能。部分醫療機構會采用分級藥物激發試驗，在嚴密監護下逐步增加給藥劑量以確認耐受性。
青霉素過敏人群日常需注意避免交叉過敏，頭孢菌素類藥物約有10%交叉過敏風險。就醫時應主動出示過敏警示標識，隨身攜帶腎上腺素自動注射器以備急救。替代抗生素可選擇大環內酯類、四環素類或喹諾酮類藥物，具體需根據感染類型由醫生評估。過敏體質者接種疫苗前也需核查疫苗中是否含有青霉素成分。
