恩曲他濱替諾福韋片

舒發(fā)泰 恩曲他濱替諾福韋片

本品為復(fù)方制劑。每片含200mg恩曲他濱和300mg富馬酸替諾福韋二吡呋酯。

恩曲他濱替諾福韋適用于與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 藥物聯(lián)用，治療成人和12歲（含）以上兒童的 HIV-1感染 。（詳見說明書）

?成人和12歲（含）以上、體重大于或等于35 kg的兒童患者，本品的推薦劑量為每日口服一次，每次一片，隨食物或單獨服用均可。 腎功能損害者使用劑量的調(diào)整：在中至重度腎功能損害的患者中給予恩曲他濱或富馬酸替諾福韋二吡呋酯時，藥物暴露顯著增 加（參見恩曲他濱或富馬酸替諾福韋二吡呋酯藥品說明書）。對基線肌酐清除率在30至49mL/ 分鐘的患者,應(yīng)按照表1推薦調(diào)整恩曲他濱替諾福韋的給藥間期。在此推薦的給藥間期是根據(jù)非HIV 感染患者中單次給藥的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)模型得出。在中至重度腎功能損害的患者中，尚未對這些給藥間期調(diào)整建議的安全性和療效進行臨床評價，因此在這些患者中應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測對治療的臨床反應(yīng)和腎功能（參見【警告】）。 對輕度腎功能損害的患者，沒有必要調(diào)整劑量（肌酐清除率50？80 mL/分鐘）。對于腎損傷兒童患者，沒有提供建議劑量的可用數(shù)據(jù)。 表1 對肌酐清除率發(fā)生改變患者的劑量調(diào)整（詳見說明書） a.使用理想（瘦）體重計算。 對輕度腎損害患者應(yīng)對計算的肌酐清除率和血清磷濃度進行定期監(jiān)測（參見【警告】）。

臨床試驗經(jīng)驗 成人受試者的臨床試驗經(jīng)驗：研究934是一項依法韋侖、恩曲他濱和富馬酸替諾福韋二吡呋酯的陽性對照臨床試驗，研宄中 最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率大于或等于10%，任何嚴重程度）為腹瀉、惡心、疲勞、頭痛、頭暈、 抑郁、失眠、異常夢魘和皮疹。本研宄中在任一治療組大于或等于5%受試者中發(fā)生的治療中出現(xiàn)的 不良反應(yīng)（2至4級）的發(fā)生率見表2。 皮膚變色，表現(xiàn)為手掌和/或腳掌色素沉著過度，通常為輕度和無癥狀的。該機制和臨床顯著 性尚不清楚。 研究934 -治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)：在研究934中，511位未經(jīng)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的受試者接 受恩曲他濱(FTC) +富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF)與依法韋侖（EFV)聯(lián)合治療（N = 257) 或齊多夫定（AZT) /拉米夫定（3TC)與依法韋侖聯(lián)合治療（N = 254) 144周。受試者的平均年齡 為40歲（20-73歲），受試者大部分為男性（88%)。整體而言，65%為白人、17%為黑人和13%為 西班牙人。該研究中所觀察到的不良反應(yīng)總體上與其他對接受過或未接受過治療的受試者進行的研 宂中，使用恩曲他濱和/或富馬酸替諾福韋二吡呋酯后所觀察到的結(jié)果一致（詳見說明書表2)。 a.不良反應(yīng)發(fā)生率基于所有治療中出現(xiàn)的不良事件，無論其是否與研宄藥物相關(guān)。 b.該試驗的第96到144周，接受恩曲他濱+富馬酸替諾福韋二吡呋酯合并依法韋侖的受試者改為接受恩曲他濱替諾福韋合并依法韋侖。 c.皮疹事件包括皮疫、剝落性皮疹、全身性皮疹、斑疹、斑丘疹、癢疹和水泡疹。 實驗室異常：此項試驗中觀察到的實驗室異常與其他用恩曲他濱和/或富馬酸替諾福韋二吡呋酯開展的試驗中觀察到的結(jié)果基本一致（詳見說明書表3）。 a.該試驗的第96到144周，接受恩曲他濱+富馬酸替諾福韋二吡呋酯合并依法韋侖的受試者改為接受恩曲他濱替諾福韋合并依法韋侖。 除上述研宄934中的不良事件外，接受恩曲他濱或富馬酸替諾福韋二吡呋酯與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 藥物聯(lián)合治療的臨床試驗中，發(fā)生率25%的其他不良反應(yīng)包括焦慮、關(guān)節(jié)痛、咳嗽增多、消化不 良、發(fā)熱、肌痛、疼痛、腹痛、背痛、感覺異常、外周神經(jīng)病變（包括外周神經(jīng)炎和神經(jīng)病變）、 肺炎和鼻炎。 除上述研究934中的實驗室異常外，接受恩曲他濱或富馬酸替諾福韋二吡呋酯與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 藥物聯(lián)合治療的臨床試驗中，出現(xiàn)3/4級的膽紅素升高（>2.5xULN)、胰淀粉酶升高（>2.0 x ULN)、血糖升高或降低( 40或〉250 mg/dL)、血清脂肪酶升高（>2.0 x ULN)的實驗室異常的百分比最高達到3%。 12歲(含)以上兒童受試者中進行的臨床試驗 恩曲他濱:在較大的兩項開放標簽、無對照的兒童臨床試驗（N=116)中，除了在成人中所報 告的不良反應(yīng)外，在接受恩曲他濱治療的兒童（3月齡至小于18歲）受試者中，分別觀察到7%和 32%的受試者出現(xiàn)貧血和色素沉著過度。要獲取額外信息，請參閱恩曲他濱說明書信息。 富馬酸替諾福韋二吡呋酯:在一項對12以上、18歲以下的受試者進行的兒童臨床試驗中，在 接受富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療的兒童受試者中所觀察到的不良反應(yīng)和成人臨床試驗結(jié)果相似 (參見【警告】和【注意事項】）。 上市后經(jīng)驗：在富馬酸替諾福韋二吡呋酯獲批后的使用過程中發(fā)現(xiàn)了下列不良反應(yīng)。在恩曲他濱獲批后的使用過程中沒有發(fā)現(xiàn)額外的不良反應(yīng)。由于上市后反應(yīng)是自愿報告，其來源的人群大小未知，所以無法可靠估計其發(fā)生頻率或建立其與藥物暴露之間的因果關(guān)系。 免疫系統(tǒng)疾病 過敏反應(yīng)，包括血管性水腫； 代謝和營養(yǎng)疾病； 乳酸性酸中毒、低鉀血癥、低磷血癥； 呼吸、胸部和縱隔疾病呼吸困難； 胃腸道疾病 胰腺炎、淀粉酶增加和腹痛； 肝膽疾病 脂肪肝、肝炎、肝酶升高（最常見的AST、ALT、GGT); 皮膚和皮下組織疾病皮疹； 肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病 橫紋肌溶解癥、骨軟化癥（表現(xiàn)為骨痛，可能造成骨折）、肌無力、肌病； 腎和泌尿疾病 急性腎衰、腎衰、急性腎小管壞死、Fanconi綜合征、近端腎小管病變、間質(zhì)性腎炎（包括急性病例）、腎性尿崩癥、腎功能不全、肌酐升高、蛋白尿、多尿； 全身性疾病和給藥部位疾病衰弱； 以下不良反應(yīng)（已在上述身體系統(tǒng)標題下列出），可能由近端腎小管病變引起：橫紋肌溶解癥、 骨軟化癥、低鉀血癥、肌無力、肌病、低磷血癥。

藥物相互作用 去羥肌苷 恩曲他濱替諾福韋與去羥肌苷聯(lián)合給藥時應(yīng)當(dāng)謹慎，接受聯(lián)合用藥的患者應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測與去羥肌苷有關(guān)的不良反應(yīng)。在出現(xiàn)與去羥肌苷相關(guān)的不良反應(yīng)的患者中，應(yīng)當(dāng)停用去羥肌苷。 與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯(lián)合給藥時，去羥肌苷緩釋片或腸溶制劑的最大血清濃度（Cmax_)和 血漿濃度時間曲線下面積（AUC)顯著升高（參見

與單獨用藥相比，恩曲他濱和替諾福韋的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)未受合并用藥的影響。體外研宄及臨床藥代動力學(xué)藥物相互作用試驗表明，恩曲他濱和替諾福韋與其他藥品之間存在 CYP介導(dǎo)的相互作用的可能性很小。富馬酸替諾福韋二吡呋酯會影響阿扎那韋的藥代動力學(xué)參數(shù)。富馬酸替諾福韋二吡呋酯只能與 提升濃度后的阿扎那韋（300mg阿扎那韋/100 mg利托那韋）合并給藥（參見表4和5)。未觀察到恩曲他濱與泛昔洛韋、茚地那韋、司他夫定、富馬酸替諾福韋二吡呋酯及齊多夫定之間有臨床意義的藥品相互作用（參見表4和5)。同樣，在健康受試者中進行的試驗中，未觀察到富馬酸替諾福韋二吡呋酯和阿巴卡韋、依法韋倫、恩曲他濱、恩替卡韋、茚地那韋、拉米夫定、洛匹那韋/利托那韋、美沙 酮、奈非那韋、口服 避孕藥、利巴韋林、沙奎那韋/利托那韋和他克莫司之間有臨床意義的藥物相互作用（參見說明書表6和7)。a.升高=↑ ;降低=↓ ；無影響=↔； NA =不適用b.Reyataz處方信息c.在HIV感染受試者中，將富馬酸替諾福韋二吡呋酯加入阿扎那韋300 mg+利托那韋100 mg， 結(jié)果顯示阿扎那韋的AUC和L值分別比阿扎那韋400 mg單用時所觀測值高2. 3倍和4倍。d.當(dāng)單獨給藥或與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯(lián)合給藥吋，R異構(gòu)體（活性）、S異構(gòu)體和總體的美沙 酮暴露水平相當(dāng)。e.每個受試者維持其穩(wěn)定的美沙 酮劑量。沒有發(fā)生藥效動力學(xué)改變（鴉 片毒性或停藥體征或癥狀）的報告。f.單獨給藥或與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯(lián)合給藥，炔雌醇和17-去乙酰諾孕酯（藥理學(xué)活性代謝產(chǎn)物）暴露水平相當(dāng)。g.因為預(yù)計不會出現(xiàn)臨床相關(guān)的AUC和Cmin增加，所以富馬酸替諾福韋酯和以利托那韋增強的沙奎那韋聯(lián)合用藥時，無須調(diào)整劑量。接受長期美沙 酮維持治療或口服避孕藥或單次利巴韋林治療的HIV陰性受試者，多次給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯后，其穩(wěn)態(tài)下替諾福韋的藥代動力學(xué)和先前試驗中所觀察到的相似，表明這些藥物和富馬酸替諾福韋二吡呋酯之間不存在有臨床意義的藥物相互作用。富馬酸替諾福韋二吡呋酯與去羥肌苷聯(lián)合用藥時，引起的去羥肌苷藥代動力學(xué)變化可能具有臨床意義。表8總結(jié)了富馬酸替諾福韋二吡呋酯對去羥肌苷藥代動力學(xué)的影響。富馬酸替諾福韋二吡呋酯與去羥肌苷緩釋片或腸溶膠囊合并給藥使去羥肌苷的(Cmax和AUC顯著升高。去羥肌苷250 mg的腸溶膠囊與富馬酸替諾福韋二吡呋酯聯(lián)合用藥時，去羥肌苷的全身暴露水平與空腹狀態(tài)下400 mg腸 溶膠囊單獨使用時相似。這種相互作用的機制尚未明確。參見

注冊證號H20171147

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