枸櫞酸托法替布片

枸櫞酸托法替布片

活性成份：枸櫞酸托法替布。

托法替布適用于甲氨蝶呤療效不足或對其無法耐受的中度至重度活動性類風濕關節炎(RA)成年患者，可與甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗風濕藥(DMARD)聯合使用。使用限制：不建議將托法替布與生物DMARD類藥物或強效免疫抑制劑(如硫唑嘌呤和環孢霉素)聯用。

重要用藥說明：請勿在淋巴細胞絕對計數低于500細胞/mm³、中性粒細胞絕對計數(ANC)低于1000細胞/mm³或血紅蛋白水平低于9g/dL的患者中開始托法替布用藥。出現淋巴細胞減少癥、中性粒細胞減少癥和貧血癥時，建議中斷給藥(見注意事項，不良反應)。如果患者發生嚴重感染，在感染得到控制之前應該中斷托法替布給藥(見注意事項)。托法替布與食物同服或不同服均可。針對類風濕關節炎的推薦劑量：表1列出了托法替布的成人推薦日劑量和針對接受CYP2C19和/或CYP3A4抑制劑治療的；中度或重度腎功能損傷或中度肝功能損傷；以及伴隨有淋巴細胞減少癥、中性粒細胞減少癥或貧血癥患者的劑量調整。其余詳見說明書。

據國外文獻報道：以下具有臨床意義的不良反應在說明書中其他章節描述：嚴重感染(見注意事項)。惡性腫瘤和淋巴增殖性疾病(見注意事項)。胃腸道穿孔(見注意事項)。實驗室檢查異常(見注意事項)。臨床試驗經驗：因為不同的臨床研究是在不同的條件下進行的，所以一種藥物在臨床研究中觀察到的不良反應發生率不能與另一種藥物在臨床研究中的發生率進行直接比較，因而不能預測在患者群體更廣泛的臨床實踐中觀察到的發生率。雖然已對其他劑量進行了研究，但托法替布的推薦劑量為5mg,每天兩次。下面的數據包括兩項2期和五項3期雙盲、對照、多中心臨床試驗。在這些試驗中，患者隨機分組情況為托法替布單藥治療：5mg,每天兩次(292例患者)和10mg,每天兩次(306例患者)；聯合用藥：托法替布5mg，每天兩次(1044例患者)和10mg,每天兩次(1043例患者)與DMARD類聯用(包括甲氨蝶呤)；以及安慰劑組(809例患者)。所有七項研究的方案都有這樣一個前提，即服用安慰劑的患者要在第3個月或第6個月根據患者的緩解情況(疾病活動度未得到控制的)或研究設計接受托法替布治療，從而使不良事件不能總是準確的歸因于一種指定的治療。因此，某些分析遵循的是在給定的時間間隔，將安慰劑和托法替布兩組患者中根據研究設計或患者緩解情況而改變了治療的患者從安慰劑組納入托法替布組。基于前3個月的藥物暴露情況在安慰劑和托法替布之間進行比較，基于前12個月的藥物暴露情況在托法替布5mg每天兩次和托法替布10mg每天兩次之間進行比較。長期安全性人群包括所有參加了一項雙盲、對照試驗(包括早期開發階段的研究)，然后被納入了兩項長期安全性研究之一的患者。長期安全性研究的研究設計允許根據臨床判斷結果來調整托法替布的劑量。這限制了從劑量方面對長期安全性數據的解釋。最常見的嚴重不良反應是嚴重感染(見注意事項)。雙盲、安慰劑對照試驗中，在0至3個月的藥物暴露期間，因任何不良反應而停止治療的患者比例托法替布組為4%，安慰劑組為3%?？傮w感染情況；這七項對照試驗中，在0至3個月的藥物暴露期間，5mg每天兩次治療組和10mg每天兩次治療組內感染的總體發生率分別為20%和22%，安慰劑組為18%。隨托法替布報告的最常見感染有上呼吸道感染、鼻咽炎、泌尿系統感染(分別為4%，3%和2%的患者)。嚴重感染：這七項對照試驗中，在0至3個月的藥物暴露期間，安慰劑組患者報告了1例嚴重感染(0.5次每100患者年)，接受托法替布5mg或10mg每天兩次的患者中報告了11例嚴重感染(1.7次每100患者年)。5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組合并后與安慰劑組相減，得到的治療組之間的發生率差異(以及相應的95%置信區間)為1.1(-0.4,2.5)次每100患者年。這七項對照試驗中，在0至12個月藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組報告了34例嚴重感染(2.7次每100患者年)，10mg每天兩次托法替布治療組報告了33例嚴重感染(2.7次每100患者年)。10mg每天兩次托法替布治療組減去5mg每天兩次治療組，得到的治療組之間的發生率差異(以及相應的95%置信區間)為-0.1(-1,3,1,2)次每100患者年。最常見的嚴重感染包括肺炎、蜂窩組織炎、帶狀皰疹，泌尿系統感染(見注意事項)。結核?。哼@七項對照試驗中，在0至3個月的藥物暴露期間，安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組患者均未報告結核病。這七項對照試驗中，在0至12個月藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組患者報告了0例結核病，10mg每天兩次托法替布治療組患者報告了6例結核病(0.5次每100患者年)。10mg每天兩次托法替布治療組減去5mg每天兩次治療組，得到的治療組之間的發生率差異(以及相應的95%置信區間)為0.5(0.1,0.9)次每100患者年。還報告了播散型結核病例。診斷出結核病之前的中位托法替布暴露時間為10個月(范圍從152天至960天)(見注意事項)。機會性感染(不包括結核病)：這七項對照試驗中，在0至3個月的藥物暴露期間，安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組患者均未報告機會性感染。這七項對照試驗中，在0至12個月藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組患者報告了4例機會性感染(0.3次每100患者年)，10mg每天兩次托法替布治療組患者報告了4例機會性感染(0.3次每100患者年)。10mg每天兩次托法替布治療組減去5mg每天兩次治療組，得到的治療組之間的發生差異(以及相應的95%置信區間)為0(-0.5，0.5)次每100患者年。診斷出機會性感染之前的中位托法替布暴露時間為8個月(范圍從41天至698天)(見注意事項)。惡性腫瘤：這七項對照試驗中，在0至3個月的藥物暴露期間，安慰劑組報告了0例惡性腫瘤(不包括NMSC)，5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組患者共報告了2例(0.3次每100患者年)。5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組合并后與安慰劑組相減，得到的治療組之間的發生率差異(以及相應的95%置信區間)為0.3(-0.1，0.7)次每100患者年。這七項對照試驗中，在0至12個月藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組報告了5例惡性腫瘤(不包括NMSC)(0.4次每100患者年)，10mg每天兩次托法替布治療組患者報告了7例(0.6次每100患者年)。10mg每天兩次托法替布治療組減去5mg每天兩次托法替布治療組，得到的治療組之間的發生率差異(以及相應的95%置信區間)為0.2(-0.4，0.7)次每100患者年。這些惡性腫瘤之一是一例淋巴瘤，在0至12個月期間，出現于托法替布10mg每天兩次治療組的1例患者。最常見的惡性腫瘤，包括長期擴展研究期間觀察到的惡性腫瘤，為肺癌和乳腺癌，其次為胃癌、結直腸癌、腎細胞癌、前列腺癌、淋巴瘤、惡性黑色素瘤(見注意事項)。實驗室檢查異常：淋巴細胞減少癥：在臨床對照試驗中，在前3個月的藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組合并后，經檢測確認的絕對淋巴細胞計數下降至低于500細胞/mm2的患者為0.04%。經檢測確認的淋巴細胞計數低于500細胞/mm3與治療和嚴重感染的發生率增加有關(見注意事項)。中性粒細胞減少癥：在臨床對照試驗中，在前3個月的藥物暴露期間，5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組合并后，經檢測確認的ANC下降至低于1000細胞/mm3的患者為0.07%。沒有在任何治療組中觀察到ANC下降至低于500細胞/mm3。中性粒細胞減少癥和嚴重感染的發生之間沒有明確關系。在長期的安全性人群中，ANC確定性下降的模式和發生率與在臨床對照試驗中觀察到的發生率保持一致(見注意事項)。肝酶升高：在托法替布治療組患者中觀察到了肝酶確定性增高至大于3倍正常上限(3xULN)。在出現肝酶增高的患者中，治療方案調整后，如減少DMARD合并用藥的劑量，中斷托法替布治療或降低托法替布劑量，可使肝酶降低或正?；?。在對照、單藥治療試驗中(0-3個月)，安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組中觀察到的ALT或AST升高的發生率無顯著差異。在使用DMARD做背景治療的對照試驗中(0-3個月)，在安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組中分別觀察1.0%、1.3%和1.2%的患者ALT升高到3倍正常值上限之上。在這些試驗中，在安慰劑組、5mg每天兩次托法替布治療組和10mg每天兩次托法替布治療組中AST升高到3倍正常值上限之上的患者比例分別為0.6%，0.5%和0.4%。10mg每天兩次托法替布治療組報告了1例藥源性肝損傷，治療持續時間大約為2.5個月。該患者出現癥狀性AST和ALT值升高超過3倍ULN,并且膽紅素升高超過2倍ULN,需要住院治療和肝活檢。血脂升高：在臨床對照試驗中，在藥物暴露一個月時觀察到血脂參數(總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯)呈劑量相關性升高，其后保持穩定。在對照臨床試驗中，前3個月藥物暴露期間的血脂參數變化總結如下：5mg每天兩次托法替布治療組的平均LDL膽固醇增加了15%，10mg每天兩次托法替布治療組的平均LDL膽固醇增加了19%。5mg每天兩次托法替布治療組的平均HDL膽固醇增加了10%，10mg每天兩次托法替布治療組的平均HDL膽固醇增加了12%。托法替布治療組患者中的平均LDLHDL比值基本保持不變。在對照臨床試驗中，升高的LDL膽固醇和ApoB隨著他汀類藥物治療而相應緩解，下降至治療前水平。在長期安全性人群中，血脂參數的升高情況與臨床對照試驗中所觀察到的結果保持一致。血清肌酐升高：在對照臨床試驗中，在托法替布治療組觀察到了劑量相關性血清肌酐升高。在12個月的合并性安全性分析中血清肌酐的平均增幅為<0.1mg/dL；然而，隨著長期擴展研究中暴露時間的增加，高達2%的患者因為研究方案規定的停藥標準而停止托法替布治療，即肌酐增高超過基線值的50%。尚未明確所觀察到的血清肌酐升高現象的臨床意義。其他不良反應：在聯用或不聯用DMARD的情況下，5mg每天兩次托法替布治療組或10mg每天兩次托法替布治療組患者中發生率2%并比安慰劑組的報告比例至少高出1%的不良反應，如表2所示。表格請詳見說明書。

表3列出了與托法替布合并用藥時具有臨床重要的藥物相互作用的藥物以及預防或管理藥物相互作用的說明。表3：與其他藥物合并用藥時影響托法替布的臨床相關相互作用(表格請詳見說明書)。

28片/盒

國藥準字H20193281

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