清熱化毒丸不宜與解熱鎮痛藥、免疫抑制劑、抗凝藥、強心苷類藥物及含金屬離子藥物合用。藥物相互作用可能導致藥效降低或不良反應增加。
清熱化毒丸含清熱解毒成分，與布洛芬、對乙酰氨基酚等解熱鎮痛藥同服可能加重胃腸道刺激，引發惡心嘔吐。兩類藥物均通過肝臟代謝，合用會增加肝臟負擔。
環孢素、他克莫司等免疫抑制劑與清熱化毒丸合用可能影響免疫功能調節。中藥復方可能通過多靶點作用干擾免疫抑制劑的藥效，增加感染風險或降低移植器官存活率。
華法林、阿哌沙班等抗凝藥與含活血成分的中成藥聯用可能增強抗凝效果。清熱化毒丸中某些成分可能抑制血小板聚集，與抗凝藥協同作用會導致凝血時間異常延長。
地高辛、西地蘭等強心苷類藥物與含鈣離子絡合成分的中藥同服時，可能形成難溶性復合物影響吸收。部分清熱解毒藥材含類似洋地黃樣物質，合用易引發心律失常。
鋁碳酸鎂、硫酸亞鐵等含金屬離子的藥物會與清熱化毒丸中有機酸成分結合沉淀。這種螯合反應不僅降低雙方藥效，還可能生成刺激性物質損傷消化道黏膜。
服用清熱化毒丸期間需保持清淡飲食，避免辛辣刺激食物加重清熱類藥物的寒涼特性。建議用藥間隔2小時以上再服用其他藥物，服藥后適當飲用溫水促進代謝。特殊體質或長期用藥者應定期監測肝腎功能，出現皮疹、心悸等不適立即停藥就醫。運動方面選擇八段錦、太極拳等溫和項目，避免劇烈運動加重藥物代謝負擔。
