氧化鋅硫軟膏的使用需注意過敏測試、皮膚清潔、用藥頻率、禁忌人群及藥物相互作用。
首次使用前需在耳后或前臂內側涂抹少量藥膏，觀察24小時是否出現紅腫、瘙癢等過敏反應。過敏體質者慎用，對硫磺或氧化鋅成分過敏者禁用。出現過敏癥狀應立即停用并用清水沖洗，必要時就醫。
用藥前用溫水清潔患處并擦干，避免油脂或污垢影響藥效。皮膚破損或滲出液較多時不宜直接涂抹，需先處理創面。用藥期間避免使用堿性肥皂或刺激性清潔產品。
每日1-2次薄涂于患處，過度使用可能導致皮膚干燥脫屑。痤瘡患者建議夜間使用，脂溢性皮炎可早晚各一次。癥狀緩解后應逐漸減量，連續使用不超過4周。
孕婦及哺乳期婦女需醫生指導使用，6歲以下兒童不建議自行用藥。眼部、口腔等黏膜部位禁用，急性皮炎伴糜爛滲液者慎用。腎功能不全者長期使用需監測血鋅濃度。
避免與汞制劑、水楊酸類藥物同用，可能產生化學反應。與維A酸類藥膏聯用需間隔2小時以上，與四環素類抗生素同服可能降低后者療效。外用激素類藥物應錯開使用時段。
使用氧化鋅硫軟膏期間建議穿著寬松棉質衣物減少摩擦，飲食避免辛辣刺激食物，多攝入富含維生素A的胡蘿卜、菠菜等促進皮膚修復。用藥后出現灼熱感或癥狀加重需及時停用并咨詢儲存時需避光密封置于25℃以下環境，開封后有效期通常為3個月。
