碳酸氫鈉不宜與酸性藥物、含金屬離子藥物、四環素類抗生素、鐵劑及部分心血管藥物合用，可能降低藥效或增加不良反應風險。
碳酸氫鈉為堿性制劑，與阿司匹林、維生素C等酸性藥物聯用會發生中和反應，導致兩者藥效同時減弱。胃酸分泌抑制劑如奧美拉唑合用可能加重堿中毒風險。
堿性環境易使鋁、鎂、鈣等金屬離子形成不溶性沉淀。含鋁的胃黏膜保護劑如硫糖鋁、補鈣制劑如碳酸鈣與碳酸氫鈉同服時吸收率下降50%以上。
多西環素、米諾環素等抗生素在pH＞7環境下溶解度降低，與碳酸氫鈉合用可使血藥濃度下降30%-40%，影響抗感染效果。
琥珀酸亞鐵、多糖鐵復合物在堿性環境中轉化為難吸收的三價鐵。建議間隔2小時以上服用，否則鐵吸收率可能從20%降至5%。
地高辛在堿性尿中排泄減慢易蓄積中毒，奎尼丁生物利用度提高可能導致心律失常。合用時應監測血藥濃度，調整給藥間隔。
服用碳酸氫鈉期間需避免同時攝入柑橘類水果及酸奶等酸性食物，建議用藥間隔2小時以上。長期大劑量使用可能干擾鈣磷代謝，需定期檢測電解質水平。運動后大量出汗時慎用，以防加重電解質紊亂。出現肌肉震顫、頭痛等堿中毒癥狀應立即就醫。
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