大黃蟄蟲丸需避免與抗凝藥物、瀉下類藥物、含甘草制劑、強心苷類藥物及部分抗生素合用。藥物相互作用可能導致出血風險增加、電解質紊亂或藥效抵消。
大黃蟄蟲丸中的水蛭、虻蟲等成分具有活血化瘀作用，與華法林、阿司匹林、氯吡格雷等抗凝藥物聯用可能增強抗凝效果，增加皮下出血、消化道出血風險。服藥期間需監測凝血酶原時間PT和國際標準化比值INR。
方中大黃本身具有瀉下功效，與番瀉葉、酚酞片、比沙可啶等刺激性瀉藥合用可能引發嚴重腹瀉，導致脫水或電解質失衡。長期聯用可能造成結腸黑變病或腸道功能依賴。
甘草中的甘草酸會拮抗大黃蟄蟲丸中黃芩的清熱功效，同時可能誘發假性醛固酮增多癥。常見含甘草藥物包括復方甘草片、甘珀酸鈉及部分中藥復方制劑。
與地高辛、西地蘭等強心苷類藥物聯用時，大黃引起的低鉀血癥可能增強強心苷毒性，誘發心律失常。服藥期間需定期檢測血鉀濃度，必要時補充鉀劑。
大黃中的蒽醌類成分可能降低四環素、諾氟沙星、環丙沙星等抗生素的生物利用度。建議間隔2小時以上服用，避免形成難溶性絡合物影響吸收。
使用大黃蟄蟲丸期間建議低脂飲食，避免辛辣刺激食物，可配合薏苡仁粥調理脾胃。適度進行八段錦等舒緩運動促進氣血運行，服藥后出現心悸、黑便等異常癥狀需立即停藥就醫。慢性病患者聯合用藥前應提供完整用藥清單供醫師評估。
