尼洛替尼膠囊

諾華達希納 尼洛替尼膠囊

本品主要成分:尼洛替尼。

本品對既往治療(包括伊馬替尼)耐藥或不耐受的費城染色體陽性的慢性髓性白血病(Ph+ CML)慢性期或加速期成人患者。

本品的初始治療應該在對CML患者有治療經驗的醫師指導下進行。對伊馬替尼耐藥的定義是 ：伊馬替尼治療3個月未能達到完全血液學緩解、治療6個月未能達到細胞遺傳學緩解或治療12個月未能達到主要細胞遺傳學緩解，失去已經獲得的完全血液學緩解或細胞遺傳學緩解、疾病進展或出現耐藥的Bcr-Abl激酶突變。對伊馬替尼不耐受的定義是 ：盡管采用了最佳支持治療，在任何劑量和/或治療期間，患者仍由于3或4級不良事件的持續存在而中止伊馬替尼治療 ;或者，盡管采用了最佳支持治療，與伊馬替尼治療相關的2級不良事件仍持續時間≥1個月，或反復發生超過3次，不論是否劑量減少或中止治療。推薦劑量為每日2次，每次400 mg，間隔約12小時，飯前至少1小時之前或飯后至少2小時之后服用。只要患者持續受益，本品治療應持續進行。膠囊應用水完整吞服，不應咀嚼或吮吸，不應打開膠囊。手接觸膠囊后應立即清洗。小心不要吸入膠囊中的任何粉末(比如膠囊損壞)，也不要讓藥粉接觸皮膚或粘膜。如果發生皮膚接觸，用肥皂和水清洗局部。如果眼睛接觸了藥粉，用水沖洗。如果膠囊中的藥粉撒出，應該用手套和可棄去的濕毛巾擦去，置于密封的容器中正確丟棄。1.劑量調整 ：(1)如果心電圖顯示QTc>480毫秒，則應停止服用本品，及時檢測血清鉀和鎂，如果血清鉀和鎂低于正常值低限，則應補液使之達到正常范圍，并必須檢查合并用藥的情況;(2)如果QTcF恢復到480毫秒，則應停止使用本品。任何1次的劑量調整，均應在7天后復查心電圖。(5)如果出現血液學毒性(加速期 ：ANC20×109/升以上，或者慢性期患者血象恢復至ANC>1.0×109/升或血小板>50×109/升，則可以重新按照初始劑量服用。如果血象仍然低，可考慮減低本品劑量，每日服用1次，每次400 mg。如果出現有顯著臨床意義的中度或嚴重的非血液學毒性，應該中止服藥 ;一旦毒性緩解，可以恢復每日1次，每次400 mg的劑量。如果臨床上適合，可考慮將劑量重新增加至每日2次，每次400 mg。(6)血清脂肪酶升高 ：如果出現3-4級血清脂肪酶升高，劑量應降低至每日1次，每次400 mg或中止服藥。每月監測血清脂肪酶。(7)膽紅素和肝轉氨酶升高 ：如果出現3-4級膽紅素升高，劑量應降低至每日1次，每次400 mg或中止服藥。應每月監測膽紅素和轉氨酶。2.特殊劑量推薦。(1)兒童和青少年 ：尚無在兒童或青少年中進行的臨床研究。所以不推薦用于治療小于18歲的患者。(2)老年患者 ：對超過65歲的患者，不需要進行特殊的劑量調整。(3)腎功能不全的患者 ：尚無在腎功能不全的患者中進行的臨床研究。本品及其代謝產物只有少部分經腎排泄，所以預計腎功能不全的患者并不會出現總體清除率的降低。對腎功能不全的患者，不需要進行劑量調整。(4)肝功能不全的患者 ：沒有在肝功能不全的患者中對本品進行過研究。所以對轉氨酶超過正常值2.5倍或膽紅素升高超過正常值1.5倍的肝功能不全患者，不推薦本品治療。

本品為膠囊，內容物為白色至黃色粉末。

在一項開放的、多中心研究中，暴露于本品的438位患者的安全性研究結果顯示，平均治療時間為5-8個月，13%的患者因為不良反應而終止治療。本品的主要毒性是骨髓抑制，包括血小板減少癥(27%)、中性粒細胞減少癥(15%)和貧血(13%)。最常見的藥物相關的非血液學不良反應是皮疹、瘙癢、惡心、頭痛、疲勞、便秘和腹瀉。這些不良反應多數是輕度到中度。觀察到骨痛、關節炎、肌肉痙攣和外周水腫的頻率較低。也觀察到胸膜和心包積液、水潴留和心衰(各<1%)、胃腸道出血(1%)、中樞神經系統出血(<1%)和QTcF間期>500毫秒(<1%)。沒有尖端扭轉型室性心動過速的病例報告。發生頻率 :分為很常見(≥1/10)、常見(>1/100到<1/10)、不常見(≥1/1000到<1/100)、罕見(≥1/10000到<1/1000)和非常罕見(<1/10000以及單發病例)。1. 感染和傳染病 不常見 :肺炎、尿路感染、胃腸炎、咽炎 ;非常罕見 :膿血癥、支氣管炎、單純皰疹、念珠菌病。2. 血液和淋巴系統異常 很常見 :血小板減少(慢性期28%，加速期37%)、中性粒細胞減少(28%，37%)、貧血(8%，23%) ;常見 :發熱性中性粒細胞減少、全血細胞減少。3. 內分泌異常 不常見 :甲狀腺機能亢進 ;非常罕見 :甲狀腺機能減退、甲狀腺炎。4. 代謝和營養失衡 常見 :低鎂血癥、高鉀血癥、高血糖、食欲不振、體重增加 ;不常見 :低鉀血癥、低鈉血癥、低鈣血癥、低磷血癥、脫水、食欲減低、食欲增加 ;非常罕見 :糖尿病、高鈣血癥、高磷血癥。5. 精神異常 常見 :失眠 ;不常見 :抑郁、焦慮 ;非常罕見 :方向感喪失、混亂。6. 神經系統異常 很常見 :頭痛(15%) ;常見 :頭昏、感覺異常 ;不常見 :顱內出血、偏頭痛、震顫、感覺減退、感覺過敏 ;非常罕見 :腦水腫、意識喪失、視覺神經炎、外周神經炎。7. 眼異常 常見 :眼睛出血、視覺敏銳度受損、眼窩外周水腫、結膜炎、眼刺激癥狀、眼干 ;非常罕見 :視神經乳頭水腫、復視、視力模糊、畏光、眼睛腫脹、眼瞼炎、眼痛。8. 耳和迷路異常 常見 :眩暈 ;非常罕見 :聽覺損傷、耳痛。9. 心血管異常 常見 :心悸、QT間期延長 ;不常見 :心衰、心絞痛、房顫、心包積液、冠狀動脈疾病、心臟擴大癥、心雜音、心動過緩 ;非常罕見 :心肌梗塞、心室功能異常、心包炎、心臟撲動、期外收縮。10. 血管異常 常見 :高血壓、潮紅 ;不常見 :高血壓危象、血腫 ;非常罕見 :出血性休克、低血壓、靜脈栓塞。11. 呼吸道異常 常見 :呼吸困難、運動性呼吸困難、咳嗽、發聲困難 ;不常見 :肺水腫、胸膜積液、間質性肺病、胸膜疼痛、胸膜炎、鼻衄、咽喉疼痛、咽喉炎 ;非常罕見 :肺動脈高壓。12. 消化系統異常 很常見 :惡心(19%)、便秘(11%)、腹瀉(10%) ;常見 :嘔吐、腹痛、腹部不適、消化不良、胃腸脹氣 ;不常見 :胰腺炎、胃腸道出血、黑便、腹脹、口腔潰瘍、胃食管返流、口腔炎、口干 ;非常罕見 :潰瘍穿孔、腹膜后出血、嘔血、胃潰瘍、潰瘍性食管炎、不完全腸梗阻。13. 肝膽系統異常 常見 :轉氨酶水平升高、膽紅素水平升高 ;不常見 :肝炎 ;非常罕見 :肝毒性、肝腫大、黃疸。14. 皮膚和皮下組織異常 很常見 :皮疹(26%)、瘙癢(22%) ;常見 :脫發、盜汗、濕疹、紅斑、多汗、皮膚干燥 ;不常見 :剝脫性皮疹、瘀癍、面部水腫 ;非常罕見 :結節性紅斑、皮膚潰瘍、瘀點、光過敏。15. 肌肉骨骼系統 常見 :肌痛、關節痛、肌肉痙攣、骨痛、肌肉骨骼性胸痛、肌肉骨骼疼痛 ;不常見 :肌無力 ;非常罕見 :關節炎、關節腫脹。16. 腎和泌尿系統異常 不常見 :排尿困難、尿急、遺尿、尿頻、肌酐水平升高 ;非常罕見 :腎衰、血尿、尿失禁。17. 生殖系統和乳腺異常 不常見 :乳腺疼痛、男子女性型乳房、勃起障礙。18. 全身性異常 很常見 :疲勞(16%) ;常見 :虛弱、外周水腫、發熱 ;不常見 :胸痛、面部水腫、下肢水腫、感冒樣癥狀、寒戰、不適。19. 檢查(3/4級實驗室檢查異常) 很常見 :脂肪酶升高 ;常見 :血淀粉酶升高、丙氨酸轉氨酶升高、天冬氨酸氨基轉移酶升高、血膽紅素升高、血堿性磷酸酶升高、γ-谷氨酰轉移酶升高、肌酸磷酸激酶升高、血糖升高、體重降低、體重增加 ;不常見 :乳酸脫氫酶升高、血糖降低、血肌酐增加、血尿素增加 ;發生頻率未知 :肌鈣蛋白增加、血鉀降低、血未結合膽紅素增加。?

1. 骨髓抑制 :本品能引起3/4級血小板減少，中性粒細胞減少和貧血。在最初的2個月，應每隔2周做一次全血細胞計數，之后可每個月檢測一次，或者在有臨床指征時進行。骨髓抑制一般是可逆的，可以通過暫時停用本品或降低劑量來控制。2. QT間期延長 :已經顯示本品能延長心室復極，可通過心電圖上的QT間期檢測出來，呈劑量依賴性。QT間期延長能夠引起尖端扭轉型室性心動過速，可能引起昏厥，驚厥和/或死亡。本品禁用于低鉀血癥和低鎂血癥或長QT綜合征的患者。在使用本品之前，應糾正低鉀血癥和低鎂血癥，并在治療期間定期監測電解質。避免使用已知延長QT間期的藥物和強CYP 3A4抑制劑。在基線時，服藥開始7天后，有臨床指征時定期做心電圖，在劑量調整之后也需要做心電圖。3. 猝死 :在一項正在進行的臨床研究中，接受本品治療的867例患者中有5例猝死的報道(0.6%)。在擴展用藥項目中觀察到了相似的發生率。與尼洛替尼相關的早發猝死提示這可能與心室復極化的異常有關。4. 血清脂肪酶升高 :使用本品會引起血清脂肪酶升高。建議慎用于有胰腺炎病史的患者。應該定期監測血清脂肪酶水平。5. 肝功能異常 :使用本品可能引起膽紅素，ALT/AST和堿性磷酸酶升高，應定期進行肝功能檢測。6. 電解質異常 :使用本品可能引起低磷，低鉀，高鉀，低鈣和低鈉血癥。在開始使用本品之前必須糾正電解質異常，治療過程中應定期監測電解質。7. 藥物相互作用 :避免使用CYP 3A4強誘導劑或延長QT間期的藥物。如果患者必須使用這樣的藥物治療，應該考慮停止本品的服用 ;如果不能停止本品的治療，并需要同時服用上述藥物時，應密切監測QT間期。見[藥物相互作用]。8. 食物的作用 :進食會使本品的生物利用度增加。本品不應與食物一起服用。服藥前2小時之內和服藥后1小時之內避免進食。應該避免進食葡萄柚汁和其它已知的有抑制CYP 3A4作用的食物。9. 肝損害 :在肝損害的患者中尚未進行過對本品的研究。臨床研究已經排除了ALT和/或AST>2.5(或> 5，如果與疾病相關的話)倍正常值上限和/或總膽紅素>1.5倍正常值上限的患者。本品主要經肝代謝，因此，肝損害患者的本品暴露量可能增加，推薦在肝損害的患者中謹慎使用，并且應該密切監測這些患者的QT間期延長。10. 乳糖 :本品含有乳糖，所以對于有遺傳性半乳糖不耐受問題，嚴重的乳糖缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收障礙的患者，不推薦使用本品。11. 實驗室檢查 :在最初的2個月，應每隔2周做一次全血細胞計數，之后可每個月檢測一次。應定期檢查生化。在基線時，服藥開始7天后，有臨床指征時應定期做心電圖，在劑量調整之后也應該做心電圖。對接受本品的患者，應該根據醫生的判斷進行一定頻率的實驗室檢查。12. 對駕駛能力和操作機器能力的影響 :尚未進行過本品對駕駛能力和操作機器能力的影響的研究。不良反應中如頭昏，惡心和嘔吐，在本品治療期間是有可能出現的，所以駕駛或操作機器時應該謹慎。

可能增加本品血清濃度的藥物 ：本品是經肝臟中的CYP 3A4代謝的，所以也是多重藥物外排泵P-糖蛋白（Pgp）的底物。在健康受試者中，當與CYP 3A4強抑制劑酮康唑合用時，本品的生物利用度增加了3倍。所以應該避免與酮康唑或其它CYP 3A4強抑制劑（如伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韋和其它蛋白酶抑制劑）同時使用。可以考慮沒有或僅有弱的CYP 3A4抑制作用的替代的合并用藥。 可能減少本品血清濃度的藥物 ：同時服用CYP 3A4誘導劑（如利福平、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英和貫葉連翹）可能減少本品的暴露。在需要使用CYP 3A4誘導劑的患者中，應該考慮替代的具有較小酶誘導作用的藥物。 可能被本品改變血清濃度的藥物 ：在體外，本品是CYP 3A4、 CYP 2C8 、CYP 2C9 和CYP 2D6的競爭性抑制劑。在健康受試者中，服用單劑本品和咪達唑侖，咪達唑侖的暴露增加了30%。當同時服用本品和這些酶的治療指數窄的底物時，應該謹慎。在進行香豆素（CYP 2C9 和CYP 3A4的底物）治療的患者中，應該增加對INR的監測。 抗心律失常藥和其它可能延長QT間期的藥物 ：本品應該慎用于患有或可能發生QT間期延長的患者，包括服用抗心律失常藥物，如服用胺碘酮、丙吡胺、普魯卡因胺、奎尼丁、索他洛爾，或服用其它可能導致QT間期延長的藥物，如氯喹、鹵泛群、克拉霉素、氟哌啶醇和美沙酮（見【注意事項】）。

112粒/盒

H20140333

Novartis Pharma Stein AG