知柏地黃丸不建議長期服用，短期使用需在醫師指導下進行，長期服用可能引起脾胃虛寒、電解質紊亂、藥物依賴、肝腎負擔加重、掩蓋原發病情。
知柏地黃丸中黃柏、知母性寒涼，長期服用易損傷脾胃陽氣，出現食欲減退、腹脹腹瀉等癥狀。脾胃虛弱者更應避免連續使用超過4周，癥狀緩解后需停藥或配伍健脾藥物。
該藥利尿作用可能引發低鉀血癥，長期服用需監測血鉀水平。臨床常見下肢無力、心悸等缺鉀表現，必要時需補充香蕉、橙子等富鉀食物或枸櫞酸鉀顆粒。
用于陰虛火旺證時，持續用藥可能使機體產生適應性調節。典型表現為停藥后癥狀反彈，建議采用間歇療法，如服用2周停1周，配合銀耳羹、百合粥等食療。
藥物成分需經肝腎代謝，長期服用可能影響肝酶活性。肝功能異常者應慎用，必要時聯合護肝片、水飛薊賓膠囊等保肝藥物，每3個月復查肝腎功能。
糖尿病、甲亢等疾病也可能表現為陰虛火旺癥狀。若單純依賴該藥緩解癥狀，可能延誤器質性疾病的診斷，建議相關癥狀持續者完善血糖、甲狀腺功能檢測。
使用知柏地黃丸期間應避免辛辣燥熱食物，適量食用山藥、蓮子等健脾食材。陰虛體質者可練習八段錦兩手攀足固腎腰式，每周3次。出現持續腹瀉或乏力需立即停藥就診，慢性病患者用藥超過1個月應復查電解質及肝腎功能。建議每年連續服用不超過3個月，冬季陽氣虛弱時更需謹慎。
