單硝酸異山梨酯可能引起頭痛，該癥狀通常與血管擴張作用相關，可通過調整用藥時間、保持充足水分攝入、避免突然改變體位等方式緩解。單硝酸異山梨酯作為硝酸酯類藥物，其藥理機制涉及一氧化氮釋放導致的動脈靜脈擴張。
單硝酸異山梨酯通過激活血管平滑肌細胞鳥苷酸環化酶，促使環磷酸鳥苷水平升高，引發全身動靜脈擴張。這種擴張作用可能降低腦灌注壓，刺激顱內痛覺敏感結構，表現為搏動性頭痛。約30%用藥者會在治療初期出現此類反應，多數在持續用藥1-2周后逐漸耐受。
藥物引起的血壓下降可能激活頸動脈竇壓力感受器，反射性引起腦血管代償性收縮舒張失衡。這種血流動力學改變常見于首次服藥或劑量增加時，建議初始采用小劑量滴定法，從20mg每日一次開始逐步增量，避免血壓驟降誘發劇烈頭痛。
CYP2C19酶基因多態性影響藥物代謝速率，慢代謝型患者血藥濃度峰值更高，頭痛發生率增加2-3倍。合并使用磷酸二酯酶-5抑制劑如西地那非會協同增強血管擴張效應，禁止聯合應用。
冠狀動脈嚴重狹窄患者用藥后可能出現"冠狀動脈竊血"現象，心肌缺血加重反射性引起頭痛。這種情況多伴隨胸悶、冷汗等心絞痛癥狀，需立即進行心電圖監測并調整治療方案。
與降壓藥聯用可能增強頭痛風險，特別是α受體阻滯劑如特拉唑嗪或鈣通道阻滯劑如氨氯地平。酒精攝入會延長藥物半衰期，建議用藥期間限制飲酒。頭痛持續超過兩周應考慮換用β受體阻滯劑如美托洛爾替代治療。
用藥期間建議保持每日2000ml水分攝入，避免高溫環境活動。出現頭痛時可嘗試前額冷敷，選擇坐位休息。飲食注意補充富含鎂元素的食物如菠菜、杏仁，有助于平滑肌松弛。規律進行低強度有氧運動如步行、游泳，能增強血管調節能力。若頭痛伴隨視力模糊、噴射性嘔吐等顱內高壓癥狀，需立即停藥就醫。
