老鸛草軟膏通常不會引起頭痛，其外用成分主要作用于皮膚局部。頭痛可能與個體過敏反應、藥物成分吸收異常、使用部位靠近頭部、用藥過量、合并其他藥物相互作用等因素相關。
部分人群對老鸛草軟膏中的植物成分過敏，可能引發全身性反應如頭痛。表現為用藥后出現皮膚紅腫伴頭部脹痛，需立即停用并口服氯雷他定等抗組胺藥物緩解癥狀。
皮膚破損時大面積使用可能導致藥物成分經皮吸收過量。水楊酸甲酯等揮發性物質進入血液循環后刺激腦血管，引發搏動性頭痛，建議控制用藥面積不超過體表5%。
頸部或頭皮附近涂抹時，藥物揮發成分可能通過嗅覺刺激三叉神經。薄荷腦等成分直接刺激鼻黏膜神經末梢，引發反射性頭痛，應避開眼周及發際線區域使用。
超過說明書推薦劑量可能引發藥物蓄積。每日使用超過10克軟膏時，樟腦等成分可能通過血腦屏障引起中樞神經系統癥狀，需嚴格遵循每日2-3次、每次1克以內的標準用量。
與口服抗凝藥華法林聯用可能增加出血風險。水楊酸類成分與抗血小板藥物阿司匹林協同作用，導致顱內血管擴張引發頭痛，聯合用藥需間隔2小時以上。
使用老鸛草軟膏期間建議監測血壓變化，避免同時攝入酒精或咖啡因等血管活性物質。出現持續頭痛應清洗用藥部位，補充水分促進代謝，選擇對乙酰氨基酚而非布洛芬進行對癥處理。日常可進行頸部放松操或冷敷太陽穴，保持每天30分鐘有氧運動改善血液循環，飲食注意減少酪胺含量高的奶酪、紅酒等攝入。
