脾大可通過脾切除術、部分脾栓塞術等醫療干預方式治療，通常由肝硬化、血液系統疾病、感染性疾病、門靜脈高壓、遺傳代謝性疾病等原因引起。
肝硬化可能與乙型肝炎病毒感染、酒精性肝病等因素有關，通常表現為腹水、黃疸等癥狀。藥物治療需針對原發病，如恩替卡韋抗乙肝病毒、多烯磷脂酰膽堿保護肝細胞膜，嚴重門靜脈高壓可考慮普萘洛爾降低壓力。
骨髓纖維化、慢性粒細胞白血病等血液疾病常導致脾臟代償性增大，伴隨貧血、出血傾向。羥基脲可控制骨髓增殖，干擾素α調節免疫功能，脾區放療適用于藥物無效者。
瘧疾、血吸蟲病等寄生蟲感染需采用氯喹殺滅瘧原蟲，吡喹酮治療血吸蟲。細菌性心內膜炎引發的脾大需足量抗生素如青霉素聯合慶大霉素，療程4-6周。
特發性門脈高壓或肝前性阻塞需監測食管靜脈曲張，奧曲肽減少內臟血流，必要時行經頸靜脈肝內門體分流術。脾功能亢進者白細胞低于2.0×10?/L時考慮脾切除。
戈謝病等溶酶體貯積癥需長期酶替代治療，如伊米苷酶靜脈輸注。尼曼匹克病患兒可試用米格魯特延緩病程，合并脾梗死需抗凝治療。
日常需限制高脂飲食避免加重門脈壓力，推薦低鹽優質蛋白如魚肉豆腐；適度有氧運動如游泳改善循環，但避免對抗性運動以防脾破裂；定期超聲監測脾臟體積變化，血小板低于50×10?/L時禁用阿司匹林等抗血小板藥物。突發左上腹劇痛需立即急診排除脾梗死或破裂。
