依托考昔片

依托考昔片

主要成份為依托考昔。化學名稱: 5-氨-6-甲基-3-【4-(甲磺酰基)苯基】-2,3'-聯吡啶分子式: G18H15CIN2O2S分子量: 358.84

1.治療骨關節炎急性期和慢性期的癥狀和體征。2.治療急性痛風性關節炎。3.治療原發性痛經。處方選擇性環氧化酶-2抑制劑應基于對個體患者風險的全面評估(參見【注意事項】)。

給藥。 本品用于口服，可與食物同服或單獨服用。本品應予每日最低劑量，并盡量最短期 給藥。 關節炎 骨關節炎 推薦劑量為30mg每日一次。 對于癥狀不能充分緩解的病人，可以增加至6Omg每日一次。在使用本品60m每日一次，4周以后療效仍不明顯時，其他治療手段應該被考慮。 急性痛風性關節炎 推薦劑量為120mg,每日一次。 本品120mg只適 用于癥狀急性發作期，最長使用8天。 原發性痛經 推薦劑量為120mg,每日一次，最長使用8天。 使用劑量大于推薦劑量時，尚未被證實有更好的療效或目前尚未進行研究。因此， 治療骨關節炎最大推薦劑量為每天不超過60mg。 治療急性痛風性關節炎最大推薦劑量為每天不超過120mg。 治療原發性痛經最大推薦劑量為每天不超過120mg。 因為選擇性環氧化酶2抑制劑的心血管危險性會隨劑量升高和用藥時間延長而增加，所以應盡可能縮短用藥時間和使用每日最低有效劑量。應定期評估患者癥狀的緩解 情況和患者對治療的反應。(見注意 事項) 老年人、性別、種族 老年人、不同性別和種族的人群均不需調整劑量。 肝功能不全 輕度肝功能不全患者(Child -Pugh評分5-6)，本品使用劑量不應超過60mg每日1次。中度肝功能不全患者(Child-Pugh評分7-9) ，應當減量，不應超過每隔一日60mg的劑量，且可以考慮30mg每日1次的使用劑量。對重度肝功能不全患者(Child-Pugh評分>9)，目前尚無臨床或藥代動力學資料。(見注意事項) 腎功能不全 患有晚期腎臟疾病(肌酐清除率<30mL/min)的患者不推薦使用本品。對于輕度腎功能不全(肌酐清除率30mL /min)患者不需要調整劑量。(見注意事項)

據國外研究報道: 骨關節炎 在10項至少為期6周的111期安慰劑對照臨床試驗中，1572例骨 關節炎患者接受依托考昔30mg或60mg治療; 563例患者接受依托考昔治療達1年。在10項在骨關節炎患者中進行的為期6~12周安慰劑對照試驗中，至少有2%的接受依托考昔推薦劑量(30mg和60mg)治療的患者所發生的不良事件列于下表。列表時不考慮這些事件與藥物的因果關系。因為這10項的治療周期并不相同，并且試驗中的患者暴露于藥物的時間也不相同，所以這些百分比并不表示累積的發生率。 表1骨關節炎臨床試驗中2 0%的接受依托考昔治療患者所發生的臨床不良事件--見內部說明書。 在骨關節炎患者中進行的為期6~ 12周臨床試驗中，依托考昔劑量大于60mg/天(90mg和120mg/天)的安全性是相似的:但是，消化不良和惡心的發生率較高。 下面列出的是在骨關節炎患者中，采用推薦劑量(30mg和60mg) ，進行的為期6~12周臨床試驗中的其他不良事件。這些不良事件不考慮與藥物的因果關系，依托考昔組的發生率介于0.1%~2 0%之間，并且發生率至少超過安慰劑組01%。 感染和侵染:單純皰疹、感染、咽炎、鼻竇炎、葡萄球菌感染、扁桃體炎。 免疫系統異常:季節性過敏。 代謝和營養異常:糖尿病。 精神性異常:焦慮，焦慮癥、抑郁。 神經系統異常:腕管綜合征、感覺異常、嗜睡、血管迷走神經性暈厥、震顫。 眼部異常:眼瞼炎、結膜炎、眼痛、視力模糊。 耳部和迷路異常:耳鳴。 心臟異常:心悸: 血管異常:舒張期高血壓、潮紅、潮熱。 呼吸、胸廓和縱隔異常:咳嗽、呼吸困難、羅音、鼻竇充血、喘鳴。 胃腸道異常:腹脹、口瘡性口炎、腸鳴音異常、排便習慣改變、便秘、口干、排便頻繁、胃炎、舌炎、腸激惹綜合征、口腔潰瘍、口腔痛、干嘔、牙痛。 皮膚和皮下組織異常:水皰、皮下囊腫、皮炎、濕疹、多汗、皮疹、斑丘疹、酒渣鼻、皮膚潰瘍。 骨骼肌肉和結締組織異常:頸部疼痛、骨質疏松、關節周圍炎、肩袖綜合征、 肌腱炎、足趾異常 腎臟和泌尿系統異常:腎結石、夜尿癥、多尿。 生殖系統和乳腺異常:勃起功能障礙、陰道出血 全身反應和給藥部位異常:乏力、面部水腫、關節扭傷、皮膚裂傷。 下面列出的其他嚴重不良事件具有下列特征:發生率0 1%;出現于安慰劑對照臨床試驗(6~12周) 中的2個或更多個患者;或出現于活性藥物對照試驗(190周)中接受依托考昔治療的2個或更多個患者;對于這些事件，不考慮與試驗藥物的因果關系。列表中包括了以骨關節炎和非骨關節炎為適應癥的臨床試驗中所報告的事件，給藥劑量范圍為30mg~120mg/每天。MEDAL項 目的數據單獨進行闡述。 感染和侵染:膿腫、蜂窩組織炎、肺炎、術后傷口感染、腎盂腎炎、鼻竇炎、葡萄球菌感染。 良性腫瘤和非特異性增生(包括囊腫和息肉) :膀胱惡性腫瘤、乳腺惡性腫瘤、惡性黑素瘤、非何杰金淋巴瘤、子宮肌瘤。 神經系統異常:腦血管意外、癲癇大發作、顱內出血、椎管狹窄、蛛網膜下腔出血、暈厥、-過性缺血發作。 心臟異常:心絞痛、心律失常、心房顫動、心搏停止、冠心病、充血性心力衰竭、缺血性心臟病、二尖瓣回流、不穩定性心絞痛。 血管異常:深靜脈栓塞、高血壓危象、低血容量性休克、腔隙性梗塞。 呼吸、胸廓和縱隔異常:呼吸困難、肺動脈栓塞、呼吸功能不全。 胃腸道異常:胃食管返流性疾病、胃潰瘍出血、腸憩室炎、胰腺炎、上消化道出血、嘔吐 肝膽異常:膽囊炎、膽石癥。 骨骼肌肉和結締組織異常:關節痛、胸痛、髖關節炎、膝關節炎、膝關節痛、骨關節炎、類風濕性關節炎、肩部回旋肌群損傷。 腎臟和泌尿系統異常:腎絞痛、尿石癥。 妊娠、產褥期和圍產期病情:妊娠。 一般反應和給藥部位異常:胸部緊縮感、發熱、脫垂。 損傷、中毒和用藥過程中的并發癥:藥物過量、股骨骨折、髖部骨折、肱骨骨折、車禍、肌腱斷裂、腕骨骨折。 據國外研究報道 在臨床試驗中，對7152例個體進行了安全性評價，包括4488例骨關節炎、類風濕性關節炎或慢性腰背痛的患者(約600例骨關節炎或類風濕性關節炎患者治療達1年或長時間)下列與 藥物相關的不良事件是在對骨關節炎、類風濕性關節炎或慢性腰背痛患者中進行的長達12周的數項臨床研究中報告的，在用本品治療的患者中發生率>1%，且高于安慰劑組的不良事件:虛弱無力/疲乏、頭暈、下肢水腫、高血壓、消化不良、胃灼熱惡心，頭痛、谷丙轉氨酶(ALT)增高，谷草轉氨酶(AST)增高等。骨關 節炎或類風濕性關節炎患者使用本品治療1年或更長時間，其不良事件的發生情況相類似。 在國外MEDAL研究中，心血管的終點結果試驗入選了23.504位患者，比較依托考昔每日60或90mg和雙氯芬酸每日150mg治療骨關節炎或類風濕性關節炎患者的安全性(平均治療期為20個月)。在這項大型研究中，只有嚴重不良事件和因任何不良事件而中止試驗的事件被記錄。依托考昔組和雙氨芬酸組中確診的血栓性心血管嚴重不良事件的發生率類似。每個治療組因高血壓不良事件而中止試驗的發生率都低于3%;然而，依托考昔60和90mg組因這些事件的中止試驗發生率明顯高于雙氯芬酸組。充血性心力衰竭不良事件發生率(中止和嚴重事件)和水腫引起的中止試驗的發生率依托考昔60mg組和雙氯芬酸組相似，但是，依托考昔90mg組高于雙氨芬酸組。依托考昔組因房頓導致的中止試驗發生率高于雙氯芬酸組。分別入選7111例骨關節炎患者(EDGE研究; 平均治療期9個月)和4086例類風濕性關節炎患者(EDGE 1研究;平均治療期19個月)的EDGE和EDGE 11研究比較了依托考昔每日90mg (相當于治療骨關節炎推薦劑量的1.5到3倍)和雙氨芬酸鈉每日150mg的胃腸道耐受性。在每個研究中，本品的不良事件發生情況大致類似于b或川期安慰劑對照的臨床研究的報告;然而，本品每日90mg組高血壓和水腫不良事件發生率高于雙氯芬酸每日150mg組。兩個治療組確診的血栓性心血管嚴重不良事件的發生率相似。 在所有為期4周或更長時間(不包括MEDAL項目)的1Ib~V期臨床試驗的綜合分析中，確診的血栓性心血管嚴重不良事件發生率在接受依托考昔30mg和非萘普生類的非甾體抗炎藥的患者之間沒有顯著性差異。接受依托考昔治療的患者發生這些事件的比率高于接受蔡普生500mg每日2次的患者在一項有關強直性脊柱炎的臨床研究中，患者接受本品90mg每日1次治療長達1年(入選患者數為126名)。此研究中的不良事件發生情況與有關骨關節炎、類風濕性關節炎，慢性腰背痛長期研究的結果相似。在一項急性痛風性關節炎的臨床研究中，患者接受本品120mg每日1次治療8天，該研究不良事件發生情況與有關骨關節炎、類風濕性關節炎和慢性腰背痛的研究報告相似。 急性疼痛(包括原發性痛經) 在急性鎮痛臨床研究中，大約有800名患者接受本品120mg治療。在原發性痛經研究中，患者最多接受本品3天治療。 急性鎮痛研究中的不良事件發生情況大致類似于骨關節炎研究的綜合報告。除此之外，接受本品治療的患者中還觀察到味覺障礙(2%)。 上市后用藥經驗: 本品上市后有下列不良反應的報道: 血液、淋巴系統異常:血小板減少癥 免疫系統異常:過敏反應，包括過敏性或類過敏反應包括休克 代謝和營養紊亂:高鉀血癥 精神異常:失眠，意識錯亂，幻覺，煩亂不安。 神經系統異常:味覺障礙 ；呼吸、胸部和縱隔異常:支氣管痙攣:腹痛，口腔潰瘍，消化道潰瘍包括穿孔和出血(主要發生在老年 患者)。 肝膽異常:肝炎，黃疸，肝衰竭。 皮膚和皮下組織異常:血管性水腫，痛癢，紅斑，Stevens- Johnson綜合癥， 中毒性表皮壞死溶解癥，風疹，固定性藥疹。 腎臟和泌尿系統異常:腎功能不全，包括腎功能衰竭(見注意事項)。

據國外研究報道，臨床試驗提示相比于安慰劑和一些非甾體抗炎藥(萘普生)，選擇性環氧化酶-2抑制劑發生血栓事件(尤其是心肌梗塞和中風)的危險性增加。因為選擇性環氧化酶2抑制劑的心血管危險性可能會隨劑量升高和用藥時間延長而增加，所以應盡可能縮短用藥時間和使用每日最低有效劑量。應定期評估患者癥狀的緩解情況和患者對治療的反應。對于有明顯的心血管事件危險因素(如高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙)或末梢動脈病的患者，在接受本品治療前應經過謹慎評估。即使既往沒有心血管癥狀， 醫生和患者也應對此類事件的發生保持警惕。應告知患者嚴重心血管安全性的癥狀和/或體征以及如果發生應采取的步驟。患者應該警惕諸如胸痛、氣短、無力、言語含糊等癥狀和體征，而且當有任何上述癥狀或體征發生后應該馬上尋求醫生幫助。因為選擇性環氧化酶2抑制劑對血小板不具有作用，因此不可以此類藥物替代阿司匹林用于預防心血管疾病。本品是此類藥物中的一種，并不能抑制血小板凝集，所以不能停止抗血小板治療。 避免 與其它任何非甾體抗炎藥或者阿司匹林合并用藥。當依托考昔、其他選擇性環氧化酶-2抑制劑和非甾體抗炎藥與阿司匹林(即使是低劑量)合用時，發生胃腸道不良事件(胃腸道潰瘍或其他胃腸道并發癥)的危險性增高。目前尚未有長期臨床試驗充分評估比較選擇性環氧化酶2抑制劑與阿司匹林合用和非甾體抗炎藥與阿司匹林合用對胃腸道安全性差異。 對晚期腎臟疾病患者，不推薦用本品治療。肌酐清除率<30ml/min的患者應用本品的臨床經驗非常有限。如必須用本品開始治療這些患者，建議密切監測患者的腎功能。非甾體 抗炎藥的長期使用可導致腎乳頭壞死和其它腎臟損傷。腎臟分泌的前列腺素可能對維持腎灌注起到代償作用。因此，在腎臟灌注受損時，使用本品可導致前列腺素生成減少，繼而使腎血流量減少，從而損害了腎功能。最有可能發生這種反應的病患包括已患有明顯腎功能不全、失代償性心功能衰竭或肝硬化的患者。對這些患者應考慮監測腎功能。 對明顯脫水征象的患者，應當謹慎使用本品。建議在開始用本品治療前補充水分。與其他已知能抑制前列腺素合成的藥物一樣，一些患者服用本品后出現體液瀦留、水腫和高血壓。對原有水腫、高血壓或心衰的患者使用本品時應考慮到體液潴留、水腫或高血壓的可能性。所有非甾體抗炎藥(NSAIDs) ，包括依托考昔與新發和復發性的充血性心力衰竭的有關(見不良反應)。尤其在高劑量時，服用本品可能比其他非甾體抗炎藥和選擇性環氧化酶2抑制劑使用者，較常發生高血壓也較嚴重，因此使用本品治療期間，要特別注意血壓監測。如果血壓明顯升高，須考慮其他治療。充血性心衰(紐約心臟病學會

據國外研究報道，華法林-長期使用華法林治療穩定的患者，應用本品每日120mg凝血酶原時間國際標準化比率(INR)約增高13%。 對接受華法林或類似藥物治療的患者，開始用本品治療或改變治療方案時，應當監測INR值，尤其是在初始的幾天。利福平一利福平是肝代謝的強誘導劑，本品與之合用可使本品血漿曲線下面積(AUC)降低65%。當本品與利福平合用時應考慮到其相互作用。氨申蝶呤有兩項研究觀察了使用氨甲蝶嶺75mg至20mg每周1次的類風濕關節炎患者連續7天接受本品60、90或120mg每 日1次治療的情況。本品在60和90mg水 平對氨甲蝶呤血漿濃度(測定AUC)及腎臟清除率沒有影響。其中一項研究中，本品120mg對氨甲蝶呤血漿濃度(測定AUC)或腎臟清除率沒有影響。另一項研究中，本品120mg使氨甲蝶呤血漿濃度增加了28% (測定AUC)，井使氨甲蝶呤腎臟清除率降低了13%。當本品使用劑量大于90mg/日并與氨甲蝶呤合用時，應考慮監測氨甲蝶呤相關的毒性反應。利尿劑、血管緊張素轉換酶(ACE) 抑制劑和血管緊張素括抗劑(AlIAs) -有報告表明，非甾體抗炎藥包括環氧化酶2選擇性抑制劑可以降低利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素I拮抗劑的降壓效應。當本品與這些產品同時應用時，應考慮其相互作用，正在使用非留體抗炎藥包括選擇性環氯化酶2抑制劑治療的一些腎功能不全的患者(例如，老年患者或低容血癥患者，包括那些正在接受利尿劑治療的患者)，合用血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素| 1拮抗劑可能會導致腎功能的進一步受損， 包括可能出現的急性腎功能衰竭。但這些影響通常是可逆的。因此，合并用藥應該謹慎，尤其是老年患者。鋰鹽-有報告表明，非選擇性非甾體抗炎藥和環氧化酶2選擇性抑制劑可升高鋰鹽的血漿水平。對同時服用本品和鋰鹽的患者，應考慮到這種相互作用阿司匹林本品可以與預防心血管事件的小劑量阿司匹林同時應用。然而與小劑量阿司匹林合用時，胃腸道潰瘍或其它并發癥發生率比單獨使用本品增加。在穩定狀態下，本品120mg每日1次對小劑量的阿司匹林(81mg每日1次)的抗血小板活性沒有影響(注意事項)口服避孕藥連續21天同時應用本品60mg及含有35微克的乙炔雌二醇(EE) 和0，5至1mg的炔諾酮口服避孕藥，可使EE穩定狀態 下的AUC, 20增加37%;本品120mg及同樣的口服避孕藥同時或間隔12小時服用，可使EE穩定狀態下的AUC 24增加50-60%;在選擇合適的口服避孕藥與本品同時服用時，需考慮到EE濃度的升高。EE濃度的升高會增加口服避孕藥相關不良事件(如女性發生靜脈血栓性栓塞的危險)的發生率。激素替代治療:連續28天同時使用本品120mg和含有結合型雌激素(O 625mg倍美力)的激素替代治療，可使非結合的雌酮、馬烯雌酮和17- β一雌二醇的平均穩態AUC。24分別增加41%、76%和22%。 對本品長期用藥推薦劑量(60mg和90mg) 與之合并用藥還未進行研究。本品120mg對這些雌激素AUC。2m的影響與倍美力單獨用藥且劑量從0. 625升至1.25mg相比，少于后者的一半。這些指標升高的臨床意義尚不清楚，而且尚未研究過較高劑量的倍美力與本品合用的情況。在選擇絕經后激素替代治療與本品同時服用時，需考慮到雌激素濃度的升高。其它在藥物相互作用的研究中，本品對強的松強的松龍或地高辛的藥代動力學不產生具有臨床意義的影響。抗酸劑和酮康唑(CYP3A4強 抑制劑)對本品的藥代動力學不產生具有臨床意義的影響。

5片/盒

國藥準字H20193302

成都苑東生物制藥股份有限公司