清肺化痰丸需避免與中樞性鎮咳藥、含麻黃堿類藥物、強效利尿劑、抗凝藥物及單胺氧化酶抑制劑聯用，可能引發藥物相互作用或加重不良反應。
清肺化痰丸含杏仁、桔梗等祛痰成分，與右美沙芬、可待因等中樞性鎮咳藥聯用會抑制痰液排出，導致呼吸道分泌物滯留。咳嗽反射被抑制后可能加重肺部感染風險，尤其慢性阻塞性肺疾病患者需特別注意。
該中成藥部分組方具有平喘作用，與麻黃素、偽麻黃堿等擬交感神經藥物聯用可能過度興奮β受體，引發心悸、血壓升高。高血壓或冠心病患者可能出現心動過速、頭痛等不良反應，兩類藥物需間隔4小時以上服用。
與呋塞米、托拉塞米等排鉀利尿劑合用可能加劇電解質紊亂?；党煞执龠M呼吸道液體分泌，利尿劑加速水分排出，二者協同作用易導致低鉀血癥，表現為肌無力、心律失常，老年患者需監測血鉀水平。
方中浙貝母、瓜蔞等含皂苷類成分，與華法林、阿哌沙班聯用可能干擾血小板聚集。部分患者出現凝血酶原時間延長，增加皮下瘀斑、牙齦出血風險，聯合用藥期間應定期檢測INR值。
與異卡波肼、反苯環丙胺等抗抑郁藥聯用可能誘發5-羥色胺綜合征?；低柚胁糠稚飰A成分通過單胺氧化酶代謝，合并使用易引發高熱、震顫、意識模糊等嚴重反應，兩類藥物需間隔至少兩周。
服用清肺化痰丸期間建議保持每日飲水1500ml以上，適量食用白蘿卜、雪梨等潤肺食材，避免辛辣刺激飲食。合并慢性呼吸系統疾病患者可進行腹式呼吸訓練，如出現皮疹、呼吸困難需立即停藥就醫。用藥2周后痰量未減少或出現發熱癥狀，應及時復查胸部影像學檢查。
