鹽酸度洛西汀腸溶片需避免與單胺氧化酶抑制劑、5-羥色胺能藥物、非甾體抗炎藥、抗凝藥及CYP1A2強抑制劑聯用，可能引發5-羥色胺綜合征、出血風險或藥物代謝異常。
聯用單胺氧化酶抑制劑如司來吉蘭、異卡波肼可能導致嚴重5-羥色胺綜合征，表現為高熱、肌陣攣和意識障礙。兩類藥物需間隔至少14天使用，停用度洛西汀后也需等待5-7天再啟用MAOI。
曲馬多、曲普坦類偏頭痛藥與度洛西汀聯用會疊加5-羥色胺活性，增加中樞神經系統毒性風險。合并使用需監測震顫、反射亢進等神經興奮癥狀，必要時調整劑量。
阿司匹林、布洛芬等藥物可能加重度洛西汀的胃腸道出血風險，尤其老年患者或長期用藥者。建議優先選擇對乙酰氨基酚作為替代止痛方案，必要時聯用質子泵抑制劑保護胃黏膜。
華法林、利伐沙班與度洛西汀聯用可能通過蛋白結合競爭延長凝血時間，需密切監測INR值。擇期手術前應考慮暫停抗凝治療或換用其他抗抑郁藥物。
氟伏沙明、環丙沙星會抑制度洛西汀代謝酶活性，使血藥濃度升高2-3倍。聯用時需減半度洛西汀劑量，并監測心悸、失眠等過量反應。
使用鹽酸度洛西汀腸溶片期間應避免攝入葡萄柚汁等影響CYP450酶的食物，定期檢查肝功能與血壓。合并慢性疾病患者建議選擇散步、瑜伽等低強度運動，飲食注意補充富含維生素B6的香蕉、深海魚以輔助神經調節。出現異常出血或持續性頭痛需立即就醫評估藥物相互作用。
