鹽酸納洛酮舌下片應避免與阿片類鎮痛藥、中樞神經系統抑制劑、部分抗精神病藥物、單胺氧化酶抑制劑及酒精同時使用。
鹽酸納洛酮舌下片作為阿片受體拮抗劑，會直接阻斷阿片類藥物的鎮痛效果。嗎啡、芬太尼、羥考酮等藥物與納洛酮聯用可能導致戒斷癥狀，表現為焦慮、血壓升高、腹瀉等。需間隔至少24小時使用，急慢性疼痛患者需調整治療方案。
苯二氮?類藥物如地西泮、巴比妥類如苯巴比妥與納洛酮聯用可能降低后者促醒效果。納洛酮通過拮抗內源性阿片物質影響神經傳導，而中樞抑制劑會加重呼吸抑制風險，醉酒或鎮靜狀態患者需監測血氧飽和度。
氯丙嗪、奧氮平等多巴胺受體拮抗劑可能掩蓋納洛酮的臨床反應。兩類藥物均作用于中樞神經系統，聯用可能引發錐體外系反應，表現為肌張力障礙或靜坐不能。精神分裂癥患者使用前需評估QT間期。
異卡波肼、苯乙肼等MAOI類藥物與納洛酮存在藥效學相互作用。納洛酮可能增強MAOI的升壓效應，誘發高血壓危象。抑郁癥患者需停藥兩周后再使用納洛酮，期間監測血壓變化。
乙醇會增強納洛酮首過效應，降低生物利用度。飲酒后使用可能導致解毒效果延遲，酒精中毒患者需靜脈給藥替代。長期酗酒者需注意肝功能異常對藥物代謝的影響。
使用鹽酸納洛酮舌下片期間應保持清淡飲食，避免高脂食物影響吸收。適當進行有氧運動如快走、游泳可促進藥物代謝，但需防止劇烈運動引發體位性低血壓。服藥后需觀察24小時神經狀態，出現心悸或嘔吐需立即就醫。儲存時避光防潮，避免與含咖啡因飲品同服。
