足光散避免與抗真菌藥酮康唑、抗生素紅霉素、糖皮質激素氫化可的松等藥物聯用，可能因相互作用降低療效或增加不良反應風險。
足光散主要成分為水楊酸和苯甲酸，與酮康唑、伊曲康唑等抗真菌藥物聯用時，可能因酸堿中和反應降低抗真菌效果。患者可能出現局部瘙癢加重或皮損遷延不愈，建議間隔2小時以上使用。
紅霉素軟膏、克林霉素凝膠等外用抗生素與足光散存在配伍禁忌。水楊酸成分可能破壞抗生素分子結構，導致抗菌活性下降，同時增加皮膚刺激風險，表現為紅斑、灼熱感等接觸性皮炎癥狀。
氫化可的松乳膏、地塞米松軟膏等與足光散聯用可能加劇皮膚屏障損傷。苯甲酸可促進激素透皮吸收，誘發毛細血管擴張和皮膚萎縮，長期使用可能出現色素沉著或繼發感染。
尿素軟膏、維A酸乳膏等與足光散存在疊加刺激風險。多重角質溶解作用可能導致皮膚皸裂、疼痛，足跟等角質較厚部位需特別注意，建議交替使用而非同時涂抹。
含汞、砷的傳統外用藥物與足光散合用可能生成有毒化合物。水楊酸與重金屬離子反應產生的沉淀物不僅降低藥效，還可能引發局部過敏反應，表現為水皰或滲出性皮疹。
使用足光散期間建議保持足部干燥通風，選擇透氣棉襪；避免食用辛辣刺激食物以減少排汗；浸泡后及時擦干趾縫，配合穿防滑拖鞋預防繼發感染。糖尿病患者需監測血糖變化，出現皮膚潰爛應立即停用并就醫。日常可補充維生素B族改善皮膚代謝，但需與用藥間隔2小時以上。
