FDA專家探討癌癥治療的早期臨床終點(diǎn)表現(xiàn)與總生存期產(chǎn)生分歧的原因和應(yīng)對(duì)策略

FDA專家藥物評(píng)價(jià)和研究中心（CDER）的多位專家日前在JournalofClinicalOncology上撰文，討論了客觀緩解率（ORR），無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）這些可支持抗癌藥物加速批準(zhǔn)的早期臨床終點(diǎn)與總生存期（OS）之間出現(xiàn)分歧的原因，以及對(duì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和管理的啟示。

專家表示，ORR和PFS等早期臨床終點(diǎn)可以在臨床試驗(yàn)較早期被評(píng)估，因此能夠加快致命疾病療法的批準(zhǔn)。不過(guò)OS仍然被認(rèn)為是腫瘤學(xué)藥物評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)。ORR和PFS雖然具有臨床意義，并且在藥物開發(fā)過(guò)程中有重要的功用，但是它們并沒(méi)有被確認(rèn)成為OS的替代終點(diǎn)。

ORR，PFS等早期臨床終點(diǎn)與OS之間產(chǎn)生分歧的原因是多方面的。其中一個(gè)重要的原因是藥物的毒副作用。毒副作用高的藥物在長(zhǎng)期使用時(shí)可能導(dǎo)致患者死亡，或者由于必須減少劑量或中止治療而無(wú)法從療法中長(zhǎng)期獲益。

另一個(gè)原因與臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)相關(guān)。有些臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)允許對(duì)照組的患者在接受PFS評(píng)估之后轉(zhuǎn)換接受在研療法的治療。這種交叉（crossover）試驗(yàn)設(shè)計(jì)讓對(duì)照組的患者可接受在研療法作為后續(xù)治療方案。這可能導(dǎo)致臨床試驗(yàn)的PFS結(jié)果顯著，但是OS卻沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。

此外，早期臨床終點(diǎn)與OS之間的分歧是雙向的。在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌、頭頸鱗狀細(xì)胞癌和黑色素瘤的多個(gè)臨床試驗(yàn)中，在PFS和ORR沒(méi)有顯著改善的情況下，在同一臨床試驗(yàn)中觀察到顯著的OS獲益。這可能與免疫檢查點(diǎn)抑制劑獨(dú)特的作用機(jī)制相關(guān)，它們可能改變了腫瘤生長(zhǎng)的動(dòng)力學(xué)，而不是僅通過(guò)直接的細(xì)胞毒性發(fā)揮作用。

有些藥物在PFS和ORR上顯示出臨床獲益，但是OS結(jié)果卻相反。這些試驗(yàn)結(jié)果強(qiáng)調(diào)了評(píng)估成熟的OS數(shù)據(jù)的重要性。同時(shí)也表明，對(duì)藥物劑量的探索需要平衡長(zhǎng)期服藥的毒性和療效，進(jìn)一步優(yōu)化用藥劑量。過(guò)去，最大耐受劑量被選擇用于后期臨床開發(fā)，然而隨著長(zhǎng)期用藥需求的增加，劑量?jī)?yōu)化成為最大化用藥依從性的關(guān)鍵。劑量?jī)?yōu)化不足會(huì)導(dǎo)致患者無(wú)法接受完整劑量的治療，可能增加耐藥性的產(chǎn)生，并且對(duì)后續(xù)治療的效力產(chǎn)生不良影響。FDA腫瘤學(xué)卓越中心已經(jīng)啟動(dòng)了ProjectOptimus，旨在與開發(fā)商合作，探索用藥方案與療效和安全性的關(guān)系。

總之，早期臨床終點(diǎn)和OS在患者疾病過(guò)程中的不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行測(cè)量，具有不同的混雜因素，并可能受到特定藥物的不同影響。OS并不是所有試驗(yàn)中都可行的主要療效終點(diǎn)，PFS和ORR具有臨床意義，并可提供足夠的療效證據(jù)。然而，即使ORR和PFS有顯著改善，如果觀察到潛在OS下降時(shí)，也不足以證明療法的臨床獲益。因此，無(wú)論使用哪個(gè)主要終點(diǎn)，都必須仔細(xì)評(píng)估OS，并作為數(shù)據(jù)總體的一部分提供對(duì)成熟OS數(shù)據(jù)的分析。

FDA發(fā)布糖尿病療法開發(fā)的臨床終點(diǎn)指南草案

日前，美國(guó)FDA發(fā)布了針對(duì)糖尿病藥物臨床開發(fā)療效終點(diǎn)的指南草案。這一指南包含了FDA對(duì)評(píng)估成人和兒童1型和2型糖尿病藥物療效的建議。

指南草案涵蓋的主題包括：

糖化血紅蛋白（HbA1c）：HbA1c作為血糖平均水平的衡量標(biāo)準(zhǔn)，仍然是一個(gè)可以接受的主要療效終點(diǎn)。

低血糖指標(biāo)：FDA現(xiàn)在認(rèn)為，在降低或維持低水平HbA1c的情況下，減少低血糖癥（hypoglycemia）風(fēng)險(xiǎn)也是一個(gè)糖尿病藥物臨床試驗(yàn)的臨床相關(guān)衡量標(biāo)準(zhǔn)。

使用連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)（CGM）系統(tǒng)收集的數(shù)據(jù)可能支持減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)簽聲明。該系統(tǒng)允許不停歇、被動(dòng)式的血糖監(jiān)測(cè)，CGM技術(shù)的最新進(jìn)展使FDA認(rèn)識(shí)到這些系統(tǒng)在臨床藥物開發(fā)中收集數(shù)據(jù)的優(yōu)勢(shì)。