糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid,GC)作為原發(fā)性腎病綜合征(INS)最重要和首選治療藥物在臨床上使用已逾半個(gè)多世紀(jì)。根據(jù)對GC的反應(yīng)，INS臨床上分為激素敏感型腎病綜合征(SSNS)和激素耐藥型腎病綜合征(SRNS)。盡管大多數(shù)兒童INS對GC敏感預(yù)后較好;但仍有約20％表現(xiàn)為SRNS而預(yù)后較差，SRNS是引起兒童ESRD的主要原因之一(占兒童ESRD的15％)。所以如何正確治療SRNS、合理選擇免疫抑制劑、減輕蛋白尿以及腎病綜合征并發(fā)癥等一直是腎臟科醫(yī)生臨床治療的棘手問題。
腎病綜合征激素耐藥機(jī)制復(fù)雜。在臨床工作中首先必須區(qū)分原發(fā)性激素耐藥抑或繼發(fā)性激素耐藥。前者主要與疾病本身對激素治療耐藥有關(guān)【如糖皮質(zhì)激素受體結(jié)構(gòu)、功能、分布異常，單基因突變致SRNS(目前已知至少9個(gè)足細(xì)胞蛋白分子單基因突變與人類SRNS有關(guān)：NPHS1、NPHS2、LAMB2、WT1、ACTN4、CD2AP、TRPC6、PLCE1、和LMX1B)】。而后者可能與不正規(guī)激素治療、感染、并發(fā)癥、腎小管間質(zhì)損傷、影響激素藥代動(dòng)動(dòng)力學(xué)因素等繼發(fā)性激素耐藥。所以臨床上對于激素耐藥性腎病的處理必須注意下列環(huán)節(jié)：(1)首先明確概念以及意識到正規(guī)治療的重要性，其中病史資料的回顧以及積極尋找原因尤為關(guān)鍵。(2)積極尋找激素耐藥的原因：包括病理類型、治療規(guī)范化問題、感染和并發(fā)癥、是否伴有腎小管間質(zhì)損傷、影響激素藥代動(dòng)動(dòng)力學(xué)因素、分子基因水平等。(3)SRNS的治療：盡量做到按病理類型、程度、或分子水平進(jìn)行個(gè)體化用藥。
免疫抑制劑的選擇：
1.大劑量激素沖擊療法：甲基潑尼松龍大劑量沖擊治療(PMT)。1980年P(guān)onticelli等用PMT(15-20mg/kg/d，連續(xù)3d)治療難治性MCD并獲得一定療效。Tune等1995年用該法聯(lián)合使用CTX或苯丁酸氮芥治療SRNS有約65％病人有效。有人報(bào)告對32例患兒PMT+CTX治療并隨訪6年以上，結(jié)果21例完全緩解，ESRD5年發(fā)生率5％(而對照組40％)。PMT有下列方案：(1)常規(guī)口服激素后(通常4-6周)連續(xù)3d(或隔日一次或連用3次)給予PMT，以期盡快誘導(dǎo)NS緩解。(2)作為FSGS治療(Mendoza方案)：即PMT每周3次，連用2周;第3-10周每周一次;第11-18周每2周一次;第19-50周每4周一次;第5l-82周每8周一次;口服潑尼松用于第3-8周時(shí)隔日2mg/kg頓服，其后漸減量。上述治療不滿意時(shí)加細(xì)胞毒藥物。
2.CTX：來自ISKDC等多項(xiàng)資料表明口服CTX對表現(xiàn)為SRNS的FSGS患兒無效、MCNS有效，而且Bergstand等報(bào)道CTX能夠使原來對激素抵抗的患兒轉(zhuǎn)變?yōu)榧に匦?yīng)者。CTX大劑量靜脈沖擊治療(1次/月)對SRNS有效(Elhence等報(bào)道13例病人有效率達(dá)100％，而對照組僅25％;另一組報(bào)道發(fā)現(xiàn)對于20例FSGS病人約65％有效)。因此，建議CTX最好選用沖擊療法，下列患兒可能預(yù)示對CTX療效較好：激素治療呈部分抵抗者、開始為激素效應(yīng)后轉(zhuǎn)為抵抗者、MCD。我們對1997年-2004年81例SRNS的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，大劑量CTX靜脈療法對該類患兒完全緩解率、總有效率分別為28.6％和61.9％。
3.苯丁酸氮芥：對SRNS之療效，各家報(bào)告不一。Baluarte等報(bào)告l7例中l(wèi)0例緩解，但Niaudet等報(bào)告74例應(yīng)用0.2mg/kg使用2-6個(gè)月，僅l4例進(jìn)入完全或部分緩解。
4.CsA：Singh等研究表明單獨(dú)使用CsA治療有30％有效，而加用激素聯(lián)合治療有效率升至40％-50％。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)對于病理類型為MCD和FSGS病人有效率分別為46％和30％。意大利一多中心隨機(jī)治療45例SRNS，結(jié)果CsA治療組59％進(jìn)入完全或部分緩解，而對照組僅15％部分緩解。法國小兒腎臟病學(xué)會前瞻性觀察了65例SRNS患兒對CsA的療效，結(jié)果42％完全緩解、6％部分緩解。我們的資料表明CsA對SRNS總體完全緩解率、總有效率分別為66.7％和83.3％;而且療效優(yōu)于大劑量CTX沖擊治療。
5.其他免疫抑制藥：有報(bào)道MMF、他克莫司(tacmlimus)、雷公藤多甙等對SRNS治療有效的報(bào)道，但尚需大樣本多中心循證資料進(jìn)一步證實(shí)。
總之，對于SRNS患兒在充分了解可能引起激素耐藥的原因后，明確病理類型，進(jìn)行個(gè)體化治療。強(qiáng)調(diào)的是：
(1)需要在循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上做到個(gè)體化治療
(2)同時(shí)兼顧療效和副作用的關(guān)系，以及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值
(3)家長醫(yī)生共同努力。
在以上基礎(chǔ)上，酌情選用CsA治療，其次可考慮大劑量CTX沖擊治療;或者M(jìn)MF、他克莫司、雷公藤多甙等治療。同時(shí)在治療過程中必須監(jiān)測藥物毒副作用以及病人免疫狀況并據(jù)此調(diào)整治療方案。
