服用頭孢期間食用河豚存在中毒風險，需嚴格避免。頭孢菌素類藥物與河豚毒素無直接相互作用，但河豚內臟含劇毒物質可能引發神經麻痹、呼吸衰竭。
河豚毒素屬于鈉通道阻滯劑，0.5mg即可致死。頭孢雖不加重毒素毒性，但若處理不當的河豚含有殘余毒素，藥物可能掩蓋初期中毒癥狀。中毒表現為唇舌麻木、運動失調，需立即洗胃并使用呼吸機支持。
頭孢哌酮等藥物經肝臟代謝，河豚毒素需腎臟排泄。兩者同時攝入會加重肝腎代謝壓力，可能影響頭孢的抗菌效果。慢性腎病患者尤其需警惕，可能出現肌酐升高或藥物蓄積。
頭孢克肟等藥物本身存在過敏風險，河豚蛋白作為異種蛋白可能誘發組胺釋放。雙重過敏原刺激下，可能出現蕁麻疹升級為喉頭水腫，需備好腎上腺素筆應急。
河豚高蛋白飲食影響頭孢地尼的吸收率，建議間隔4小時以上食用。頭孢曲松與鈣結合的特性可能被河豚豐富的礦物質干擾，降低血藥濃度。
部分患者誤認為頭孢可"解毒"，實際無任何拮抗作用。專業料理店處理河豚仍需警惕，2019年日本仍有3起持證廚師導致的河豚中毒事件。
用藥期間建議選擇鱈魚、鱸魚等低風險魚類替代河豚，烹飪方式以清蒸為主避免油炸。每周攝入深海魚類不超過300克，搭配西藍花、獼猴桃等富含維生素C的食材促進藥物代謝。出現任何感覺異常或皮疹需停用頭孢，及時檢測肝腎功能指標。運動選擇散步等低強度活動，避免劇烈運動加重藥物副作用。
